Диазепам

Общие сведения

  • Клиническая фармакология

    Фармакологическое действие - анксиолитическое, противосудорожное, миорелаксирующее (центральное), седативное, снотворное.

    Взаимодействует со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, расположенными в постсинаптическом ГАМКА -рецепторном комплексе в лимбической системе мозга, таламусе, гипоталамусе, восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронах боковых рогов спинного мозга. Повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору (ГАМК), что обусловливает повышение частоты открытия в цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов хлора. В результате происходит усиление тормозного влияния ГАМК и торможение межнейронной передачи в соответствующих отделах ЦНС.

    Анксиолитическая активность проявляется способностью купировать внутреннее беспокойство, страх, тревогу, напряжение. Оказывает антипаническое и амнестическое (преимущественно при парентеральном применении) действие.

    При лечении нарушений сна применение диазепама в качестве снотворного средства целесообразно в тех случаях, когда одновременно желательно получить анксиолитическое действие в течение всего дня.

    Центральный миорелаксирующий эффект связан с торможением полисинаптических спинальных рефлексов.

    Обладает выраженным противосудорожным эффектом, применяется при эпилепсии для лечения судорожных пароксизмов, психических эквивалентов, для купирования эпилептического статуса.

    При острой алкогольной абстиненции облегчает такие симптомы как возбуждение, нервное напряжение, беспокойство, тревога, тремор, а также уменьшает вероятность развития или признаки возникшего острого делирия, в т.ч. галлюцинации.

    Эффективен в условиях парентерального введения у взрослых при острых состояниях, сопровождающихся психомоторным возбуждением, судорогами и др.

    Седативный эффект наблюдается через несколько минут после в/в введения и через 30-40 мин после в/м. После снятия острых проявлений заболевания диазепам назначают внутрь.

    В анестезиологической практике применяется для уменьшения страха, тревоги, напряжения и снижения острой стрессовой реакции в предоперационном периоде и при сложных, в т.ч. диагностических, вмешательствах в терапии и хирургии. В последнем случае может ослаблять воспоминания больного о проведенной процедуре (электроимпульсная терапия, катетеризация сердца, эндоскопические процедуры, вправление вывихов и репозиция костных обломков, биопсия, перевязка ожоговых ран и др.).

    Диазепам способствует повышению эффективности вводного наркоза (премедикация с использованием диазепама может уменьшать дозу фентанила , требующуюся для того, чтобы вызвать эффект при вводном наркозе, и сокращать время до выключения сознания с помощью индукционных доз).

    Увеличивает порог болевой чувствительности, оказывает антиаритмическое действие, понижает АД (при быстром в/в введении). Уменьшает ночную секрецию желудочного сока. Обладает способностью затруднять отток внутриглазной жидкости либо повышать ее секрецию и, тем самым, увеличивать внутриглазное давление.

    В экспериментальных исследованиях показано, что ЛД50 диазепама при приеме внутрь составляет 720 мг/кг (мыши) и 1240 мг/кг (крысы).

    Исследование репродукции у крыс при приеме диазепама в дозах 1, 10, 80 и 100 мг/кг внутрь в течение 60-228 дней до скрещивания показало, что при дозах 100 мг/кг наблюдалось снижение числа беременностей и выживаемости потомства (возможно, за счет седативного действия, приводящего к снижению интереса к скрещиванию и выкармливанию потомства). Дозы менее 100 мг/кг не оказывали влияния на неонатальную выживаемость.

    Исследование у кроликов при приеме диазепама в дозах 1, 2, 5 и 8 мг/кг с 6-го по 18-й день беременности не выявило неблагоприятного влияния на репродукцию и тератогенного действия.

     
  • Фармакокинетика

    После приема внутрь быстро и хорошо (около 75% дозы) всасывается из ЖКТ. После в/м введения абсорбируется полностью, но медленнее, чем при приеме внутрь (скорость всасывания зависит от места введения, наибольшая - при введении в дельтовидную мышцу). При ректальном введении раствор диазепама быстро всасывается. Cmax в крови достигается через 0,5-2 ч (при приеме внутрь), 0,5-1,5 ч (при в/м введении). Равновесная концентрация в крови при ежедневном приеме достигается через 5 дней - 2 нед.

    Подвергается биотрансформации (98-99% диазепама) в печени с образованием фармакологически активных метаболитов: дезметилдиазепама (нордиазепама), оксазепама и темазепама.

    Диазепам и его активные метаболиты связываются с белками плазмы крови (диазепам на 98%), проходят через ГЭБ, плаценту, проникают в грудное молоко (в грудном молоке обнаруживаются в концентрациях, составляющих 1/10 от концентраций в плазме матери). Объем распределения диазепама в равновесном состоянии 0,8-1,0 л/кг. Период полураспределения диазепама - до 3,2 ч. T1/2 у взрослых составляет 20-70 ч (диазепам), 30-100 ч (нордиазепам), 9,5-12,4 (темазепам), 5-15 ч (оксазепам). T 1/2 может удлиняться у новорожденных, пациентов пожилого и старческого возраста, больных с заболеваниями печени. T 1/2 не изменяется при почечной недостаточности. Клиренс диазепама составляет 20-30 мл/мин.

    Выводится преимущественно почками (0,5-2% в неизмененном виде, около 70% в виде глюкуронидов, метаболитов) и с фекалиями (около 10%).

    При повторном применении отмечается кумуляция диазепама и его активных метаболитов в плазме крови.

     
  • Показания к применению

    В качестве седативного, анксиолитического и снотворного средства.

    • Неврология и психиатрия:
      • Все виды тревожных расстройств, в т.ч. неврозы, психопатии, неврозоподобные и психопатоподобные состояния, сопровождающиеся тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, эмоциональным напряжением.
      • Тревожный синдром при эндогенных психических заболеваниях, в т.ч. при шизофрении (вспомогательное средство в составе комплексной терапии).
      • При органических поражениях головного мозга, в т.ч. при цереброваскулярных заболеваниях (в составе комбинированной терапии в качестве дополнительного средства).
      • Сенесто-ипохондрические, навязчивые и фобические расстройства.
      • Параноидально-галлюцинаторные состояния.
      • Соматовегетативные нарушения.
      • Двигательное возбуждение различной этиологии в неврологии и психиатрии.
      • Головная боль напряжения.
      • Нарушения сна.
      • Вертебральный синдром.
      • Абстинентный синдром (алкоголь, наркотики), в т.ч. алкогольный делирий (в составе комплексной терапии).
    • В педиатрической практике:
      • Невротические и неврозоподобные состояния, сопровождающиеся эмоциональным напряжением, тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, головной болью, нарушениями сна, энурезом, расстройствами настроения и поведения и др.
    • Кардиология:
    • Анестезиология и хирургия:
      • Премедикация накануне и непосредственно перед оперативными вмешательствами и эндоскопическими процедурами.
      • Вводный наркоз.
      • В качестве компонента комбинированного наркоза (при атаралгезии в сочетании с анальгетиками).
    • Акушерство и гинекология:
      • Эклампсия.
      • Облегчение родовой деятельности (для парентерального введения).
      • Преждевременные роды.
      • Преждевременная отслойка плаценты (для парентерального введения).
      • Климактерические и менструальные психосоматические расстройства.
    • Дерматологическая практика:
      • Экзема и другие заболевания, сопровождающиеся зудом, раздражительностью (комплексная терапия).
    • В качестве противосудорожного средства:
      • Эпилепсия (вспомогательное средство, в составе комбинированной терапии).
      • Эпилептический статус или тяжелые повторные эпилептические припадки (для парентерального введения, вспомогательное средство).
      • Столбняк.
    • В качестве миорелаксирующего средства:
      • Спастические состояния центрального генеза, связанные с поражением головного или спинного мозга (церебральный паралич, Атетоз Атетоз (греч. ἄθετος - не имеющий положения) – экстрапирамидный гиперкинез, проявляющийся медленными, извивающимися, червеобразными тоническими мышечными сокращениями с некоторыми интервалами, во время которых конечность принимает неестественные положения. Наблюдается больше в дистальных отделах конечностей, например, в кистях и пальцах рук, что называется подвижным спазмом (spasmus mobilis). При этом выпрямленные пальцы медленно попеременно).
      • Спазм скелетных мышц при местной травме (вспомогательное средство).
      • Спастические состояния при других заболеваниях опорно-двигательного аппарата - миозит, бурсит, артрит, ревматический спондилит, прогрессирующий хронический полиартрит, артроз, сопровождающийся напряжением скелетных мышц.
     
  • Способ применения и дозы

    Внутрь, в/в, в/м, ректально.

    Режим дозирования устанавливают строго индивидуально, в зависимости от показаний, течения заболевания, переносимости и др. Лечение необходимо начинать с наименьшей эффективной дозы, соответствующей конкретной форме патологии.

    Длительность лечения при парентеральном введении не должна составлять более 3-5 дней (после чего, при необходимости, переходят на прием внутрь), общая продолжительность лечения должна быть как можно короче и не должна превышать 2-3 месяца (включая период постепенного уменьшения дозы препарата).

    Увеличение продолжительности лечения свыше 2-3 месяцев возможно только после повторной тщательной оценки состояния больного. Перед повторным курсом перерыв должен быть не менее 3 нед.

    • Взрослым

      Обычные дозы при приеме внутрь: начальная - 5-10 мг, суточная - 5-20 мг, максимальная разовая - 20 мг, максимальная суточная 60 мг.

      При в/в и в/м введении средняя разовая доза - 10 мг, средняя суточная - 30 мг, максимальная разовая - 30 мг, максимальная суточная 70 мг.

       
    • Детям

      Дозу и продолжительность курса лечения подбирают индивидуально, в зависимости от характера заболевания, возраста, массы тела ребенка.

       
    • Пациентам пожилого и старческого возраста, а также пациентам с нарушением функции печени

      Лечение необходимо начинать с меньших доз.

       
     
  • Противопоказания
    • Гиперчувствительность.
    • Острые заболевания печени и почек.
    • Выраженная печеночная недостаточность .
    • Тяжелая Миастения Основная причина М. — блокада ацетилхолиновых рецепторов постсинаптической мембраны (нервномышечных синапсов скелетных мышц) поликлональными аутоантителами (иммунозависимая М.). Возможно также уменьшения числа или недостаточная чувствительность ацетилхолиновых рецепторов к ацетилхолину, нарушения синтеза ацетилхолина в связи с дефектами ферментативных систем. Основой терапии М. являются антихолинэстеразные препараты (калимин, неостигмин). Кортикостероиды, плазмаферез, гамма терапия области тимуса, иммуносупрессоры и тимэктомия являются значимыми при недостаточной эффективности АХЭП и нарастании симптоматики. Смотрите также статью Миастения . .
    • Суицидальные наклонности.
    • Наркотическая или алкогольная зависимость (за исключением лечения острого абстинентного синдрома).
    • Выраженная дыхательная недостаточность.
    • Выраженная гиперкапния.
    • Церебральная и спинальная Атаксия Атаксия (ataxia; греч. ἀταξία - беспорядок, отсутствие дисциплины) – собирательный термин, означающий нарушение координации движений в виде нарушения одновременной, слаженной, гармоничной работы мышц, необходимой для оптимального достижения цели двигательного акта. Смотрите также Титубация , Адиадохокинез , Интенционный тремор . .
    • Острый приступ глаукомы.
    • Закрытоугольная глаукома.
    • Беременность (I триместр).
    • Кормление грудью.
    • Возраст до 30 дней.

    С осторожностью:

    • Хроническая дыхательная недостаточность.
    • Синдром апноэ во время сна.
    • Выраженные нарушения функции почек.
    • Открытоугольная глаукома (на фоне адекватной терапии).
    • Возраст до 6 мес (только по жизненным показаниям в условиях стационара).
    • Беременность (II и III триместр).
     
  • Применение при беременности и кормлении грудью

    Противопоказано в I триместре беременности (повышает риск возникновения врожденных пороков развития). Во II и III триместре беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

    На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

     
  • Побочные действия
    • Со стороны нервной системы и органов чувств

      Вялость, сонливость, повышенная утомляемость, Атаксия Атаксия (ataxia; греч. ἀταξία - беспорядок, отсутствие дисциплины) – собирательный термин, означающий нарушение координации движений в виде нарушения одновременной, слаженной, гармоничной работы мышц, необходимой для оптимального достижения цели двигательного акта. Смотрите также Титубация , Адиадохокинез , Интенционный тремор . , притупление эмоций, нечеткость зрения, диплопия, НистагмНистагм (греч. νυσταγμός – сонливое состояние, дремота) – непроизвольные, ритмические колебательные движения глазных яблок, включающие медленное движение глаз в одном из направлений (медленная фаза Н.), вслед за которым следует быстрое движение глаз в противоположном направлении (быстрая фаза). Направление Н. определяется по направлению быстрой фазы. Также при рассмотрении Н. отмечают его амплитуду (низко- либо высокоамплитудный) и скорость (быстрый, медленный). У здоровых людей часто выявляется физиологический (установочный) Н. (нистагмоид). Наиболее часто Н. связан с физиологической стимуляцией или дисфункцией периферических или центральных вестибулярных структур (лабиринта, вестибулярного нерва, вестибулярных ядер ствола и их связей с мозжечком). Подробнее смотрите статью Нистагм . , тремор, снижение быстроты реакций и концентрации внимания, ухудшение кратковременной памяти, ДизартрияДизартрия (греч. δῠσ- отрицательная приставка и (δι-)αρθρόω – ясно говорить, толково рассказывать) – нарушение процесса артикуляции (образования звуков речи), при котором страдает «техника речи», а не ее высшие функции (в отличие от афазии), проявляющееся нарушением произношения отдельных слов, слогов и звуков. Причинами дизартрии могут быть некоторые расстройства речевой мускулатуры, такие, смазанная речь, спутанность сознания, ДепрессияДепрессия (от лат. depressio — подавление) — психическое расстройство, которое относят к аффективным расстройствам (расстройствам настроения). Д. характеризуется угнетенным тоскливым настроением с негативной, пессимистической самооценкой своего положения и будущего, чувством покинутости, которое сочетается с тревогой, снижением психомоторной активности, быстрой утомляемостью, соматоформными проявлениями (потеря аппетита, похудение, запоры, снижение либидо), нарушениями сна. , ОбморокОбморок (syncope; синонимы – синкопе, синкопальное состояние) – синдром, проявляющийся приступообразной, внезапной утратой сознания неэпилептической природы, при которой больной падает или оседает на пол, вызванный главным образом кратковременным снижением мозгового кровотока. В основе О. лежит кратковременное нарушение функций ствола мозга, особенно ретикулярной формации и ее восходящих и нисходящих связей, регулирующих мышечный тонус и сознание. Диагностика О. проводится на основании клинических проявлений, с дифференциальной диагностикой основного заболевания. Лечение зависит от основного заболевания. В тот или иной период О. возникают у трети населения, и лишь в небольшой части случаев они бывают проявлением серьезного заболевания. Примерно 50 % всех О. составляет вазодепрессорный О., развивающийся при эмоциональных реакциях, пребывании в душном помещении, длительном стоянии, приеме алкоголя, в основе которого лежит патологический кардиоваскулярный рефлекс. Также среди наиболее распространенных причин выделяют ситуационные обмороки (при мочеиспускании, дефекации, кашле, глотании), ортостатическую гипотензию, кардиогенные обмороки (составляют 25 % всех О., наиболее опасны, часты при аритмиях сердца), О. при вертебробазиллярной недостаточности, внезапном повышении внутричерепного давления, гипервентиляции. Подробнее смотрите статью Обморок . , головная боль, ГоловокружениеГоловокружение (vertigo; синоним — вертиго) – термин, которым принято обозначать искаженное восприятие положения своего тела в пространстве, ощущение мнимого движения собственного тела или окружающей обстановки. Подробнее смотрите статью Головокружение . , парадоксальные реакции (острое возбуждение, тревога, галлюцинации, кошмарные сновидения, приступы ярости, неадекватное поведение), Амнезия антероградная Амнезия антероградная (amnesia anterograda; лат. anterius прежде, до + gradior идти) – амнезия (выпадение памяти) на события, произошедшие непосредственно после повреждения мозга, окончания расстройства сознания или болезненного психического состояния. Чаще А. а. наблюдается при двусторонних поражениях (например, при черепно-мозговой травме) лимбической системы (медиальные отделы височной доли, гиппокамп, таламус, гипоталамус, медиобазальные отделы лобной коры). При этом преимущественно страдает запоминание нового материала, в результате чего больной не помнит событий, возникших после начала заболевания. Смотрите также статью Амнезия. .

       
    • Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

      Брадикардия, нейтропения.

       
    • Со стороны органов ЖКТ

      Нарушение слюноотделения (сухость во рту или гиперсаливация), тошнота, запор.

       
    • Прочие

      Аллергические реакции (крапивница, сыпь), недержание мочи, задержка мочеиспускания, изменение либидо, повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы , желтуха.

       
    • При парентеральном введении

      Реакции в месте введения (тромбоз, флебит, формирование инфильтратов), при быстром в/в введении - гипотензия, сердечно-сосудистый коллапс, нарушение функции внешнего дыхания, икота.

       
    • Возможно

      Развитие привыкания, лекарственной зависимости, синдрома отмены, синдрома последействия (мышечная слабость, снижение работоспособности), rebound-синдрома.

       
     
  • Взаимодействие

    Потенцирует эффекты алкоголя, противосудорожных и гипотензивных средств, нейролептиков, трициклических антидепрессантов, анальгетиков (в т.ч. наркотических анальгетиков), снотворных ЛС, общих анестетиков, миорелаксантов, антигистаминных ЛС с седативным эффектом.

    Аналептики, психостимуляторы - снижают активность.

    Антациды могут понижать скорость, но не степень всасывания диазепама.

    Изониазид замедляет выведение диазепама (и увеличивает его концентрацию в крови). Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. циметидин , кетоконазол , флувоксамин , флуоксетин , омепразол ) изменяют фармакокинетику и увеличивают продолжительность эффекта диазепама.

    Рифампицин снижает концентрацию диазепама в крови. Эритромицин замедляет метаболизм диазепама в печени. Диазепам может изменять плазменные концентрации фенитоина .

     
  • Передозировка
    • Симптомы: угнетение ЦНС различной степени выраженности (от сонливости до комы)- выраженная сонливость, вялость, слабость, снижение мышечного тонуса, Атаксия Атаксия (ataxia; греч. ἀταξία - беспорядок, отсутствие дисциплины) – собирательный термин, означающий нарушение координации движений в виде нарушения одновременной, слаженной, гармоничной работы мышц, необходимой для оптимального достижения цели двигательного акта. Смотрите также Титубация , Адиадохокинез , Интенционный тремор . , длительная спутанность сознания, угнетение рефлексов, кома . Возможны также гипотензия, угнетение дыхания.
    • Лечение: индукция рвоты и назначение активированного угля (если пациент в сознании), промывание желудка через зонд (если пациент без сознания), симптоматическая терапия, мониторинг жизненно важных функций, в/в введение жидкостей (для усиления диуреза), при необходимости ИВЛ. При развитии возбуждения не следует применять барбитураты. В качестве специфического антидота используют антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил (в условиях стационара). Гемодиализ малоэффективен.
     
  • Меры предосторожности

    Не рекомендуется проводить монотерапию бензодиазепинами при сочетании тревоги с ДепрессияДепрессия (от лат. depressio — подавление) — психическое расстройство, которое относят к аффективным расстройствам (расстройствам настроения). Д. характеризуется угнетенным тоскливым настроением с негативной, пессимистической самооценкой своего положения и будущего, чувством покинутости, которое сочетается с тревогой, снижением психомоторной активности, быстрой утомляемостью, соматоформными проявлениями (потеря аппетита, похудение, запоры, снижение либидо), нарушениями сна. (возможны суицидальные попытки).

    В связи с возможностью развития парадоксальных реакций, в т.ч. агрессивного поведения, с осторожностью назначать пациентам с личностными и поведенческими нарушениями. Парадоксальные реакции чаще наблюдаются у детей и больных старческого возраста. При возникновении парадоксальных реакций диазепам следует отменить.

    В период лечения диазепамом недопустимо употребление алкогольных напитков.

    Применение диазепама у детей до 14 лет допустимо только в четко обоснованных случаях, продолжительность лечения должна быть минимальной.

    При приеме диазепама (даже в терапевтических дозах) возможно развитие привыкания, формирование физической и психической зависимости. Риск возникновения зависимости возрастает при использовании больших доз и с увеличением продолжительности приема, а также у пациентов с лекарственной и алкогольной зависимостью в анамнезе. Отмену диазепама следует проводить постепенно, путем снижения дозы, чтобы уменьшить риск синдрома отмены и rebound-синдрома. При резкой отмене после длительного приема или приема высоких доз возникает синдром отмены (головная и мышечная боль, беспокойство, тревога, спутанность сознания, тремор, судороги), в тяжелых случаях - деперсонализация, галлюцинации, эпилептические припадки (резкая отмена при эпилепсии). Транзиторный синдром, при котором симптомы, послужившие причиной назначения диазепама, возобновляются в более выраженной форме (rebound-синдром), может сопровождаться также изменениями настроения, беспокойством и др.

    При длительном применении необходимо периодически контролировать картину периферической крови и функцию печени.

    Применение в дозах выше 30 мг (особенно в/м или в/в) в течение 15 ч до родов может вызвать у новорожденного апноэ, гипотензию, гипотермию, отказ от груди и др.

    Описаны случаи бензодиазепиновой наркомании.

    Следует учитывать, что тревога или напряжение, связанные с повседневным стрессом, обычно не требуют лечения анксиолитиками.

    Не допускается смешивание в одном шприце диазепама с другими препаратами (возможно оседание препарата на стенках).

    При в/в введении следует вводить в крупные вены и медленно, контролируя функцию дыхания. Необходимо избегать попадания раствора в артерию и экстравазальное пространство.

    • Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

      Не следует применять во время работы водителям транспортных средств и людям, деятельность которых требует быстрой психической и физической реакции, а также связана с повышенной концентрацией внимания.

       
     
 

Вернуться к оглавлению

Вверх