Дилтиазем

Общие сведения

  • Клиническая фармакология

    Фармакологическое действие - антиангинальное, гипотензивное, антиаритмическое.

    Блокирует потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа и ингибирует вход ионов кальция в фазу деполяризации кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. В результате торможения медленного деполяризующего потока кальция в клетки возбудимых тканей угнетает формирование потенциала действия и разобщает процесс "возбуждение-сокращение". Понижает сократительную способность миокарда, уменьшает ЧСС и замедляет AV проводимость. Расслабляет гладкую мускулатуру сосудов, понижает Общее периферическое сопротивление сосудов Общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) - сопротивление сосудов току крови, возникающее вследствие вязкости крови, трения о стенки сосудов и вихревых движений. В основном ОПСС определяется степенью сужения резистивных сосудов, к которым относятся артериолы и венулы, расположенные в пре- и посткапиллярных областях сосудистого русла. . Обладает дозозависимым антигипертензивным эффектом при легкой и умеренной гипертензии . Степень уменьшения АД коррелирует с уровнем гипертензии (у людей с нормальным АД отмечается лишь минимальное его понижение). Гипотензивное действие проявляется как в горизонтальном, так и в вертикальном положении. Редко вызывает постуральную гипотензию и рефлекторную тахикардию. Не изменяет или незначительно уменьшает максимальную ЧСС при нагрузке.

    Длительная терапия не сопровождается гиперкатехоламинемией, увеличением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы . Уменьшает почечные и периферические эффекты ангиотензина II. Антиангинальный эффект обусловлен понижением потребности миокарда в кислороде, вследствие уменьшения ЧСС и системного АД, вазодилатацией эпикардиальных сосудов, способностью устранять коронароспазм.

    Расслабляет гладкую мускулатуру коронарных сосудов в концентрации, не вызывающей отрицательного инотропного эффекта. Эффективность при суправентрикулярных тахикардиях связана с увеличением (на 20%) эффективного и функционального рефрактерного периода AV узла и удлинением времени проведения в AV узле (при нормальной ЧСС действие на AV узел минимально). Замедляет желудочковый ритм у пациентов с высокой частотой желудочковых сокращений при мерцании и трепетании предсердий. Восстанавливает нормальный синусовый ритм при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, прерывает циркуляцию возбуждения по типу re-entry при узловых тахикардиях и тахикардиях с реципрокным проведением, в т.ч. WPW-синдроме.

    Длительное применение сопровождается небольшим увеличением синоатриального интервала PR на ЭКГ. При синдроме слабости синусного узла достоверно увеличивает продолжительность синусового цикла. При мерцании и трепетании предсердий в условиях болюсного введения эффективно понижает ЧСС (не менее чем на 20% у 95% пациентов). Действие обычно наступает через 3 мин и достигает максимума в пределах 2-7 мин. Урежение ритма сохраняется в течение 1-3 ч. При длительном инфузионном введении понижение ЧСС на 20% отмечается у 83% пациентов и сохраняется после введения на период от 0,5 ч до 10 ч. Эффективность в восстановлении синусового ритма при пароксизмальных суправентрикулярных тахикардиях составляет 88% в течение 3 мин.

    У пациентов с выраженными изменениями миокарда левого желудочка (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, гипертрофическая кардиомиопатия) не изменяет сократимость, конечное дАД в левом желудочке и давление заклинивания легочных капилляров. Оказывает минимальное действие на гладкую мускулатуру ЖКТ. Длительная (8 мес) терапия не сопровождается развитием толерантности и изменением липидного профиля плазмы. Способен вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка у больных с артериальной гипертензией.

    В обычных терапевтических дозах не влияет на смертность, однако у больных с признаками застоя в легких увеличивал частоту сердечно-сосудистых осложнений на 40%. У пациентов с острым инфарктом миокарда на фоне тромболитической терапии активатором плазминогена повышал частоту геморрагических осложнений в 5 раз.

     
  • Фармакокинетика

    Хорошо (более 90% дозы) всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 40% (выражен эффект "первого прохождения" через печень). C max достигается через 2-4 ч (табл.), 3,9-4,3 ч (капс. 180 мг), 5-7 ч (табл. ретард), 6-14 ч (капс. пролонг.). Объем распределения 5,3 л/кг. T 1/2 составляет 1-3 ч (при в/в введении), 3-4,5 ч (табл.), 5-7 ч (табл. ретард), 7,3-14,7 ч (капс. 180 мг). Связывается с белками плазмы на 70-80% (40% - с кислым альфа-гликопротеином, 30% - с альбумином). Действие развивается в течение 3 мин при быстром в/в введении, через 2-3 ч (капс. пролонг.) или 30-60 мин (табл.) при назначении внутрь. Длительность действия при приеме внутрь составляет 4-8 ч (табл.) и 12-24 ч (капс. пролонг.). Метаболизируется в печени путем деацетилирования, деметилирования при участии цитохрома P450 (в дополнение к конъюгации).

    Два основных метаболита, обнаруживаемые в плазме после приема внутрь - деацетилдилтиазем и дезметилдилтиазем. Деацетилированный метаболит обладает свойствами коронарного вазодилататора (концентрация в плазме составляет 10-20%, активность - 25-50% таковой дилтиазема), способен к кумуляции. При однократном в/в введении указанные метаболиты в плазме не обнаруживаются. Концентрируется в желчи и подвергается энтерогепатической циркуляции.

    Экскреция (в т.ч. метаболитов) осуществляется преимущественно через ЖКТ (65%) и в меньшей степени почками (35%). В моче определяются 5 метаболитов и 2-4% неизмененного препарата. Проникает в грудное молоко. При длительном приеме внутрь увеличивается биодоступность и снижается клиренс, что приводит к усилению терапевтических эффектов и побочных явлений.

    По результатам, полученным в 21-24-месячных опытах на крысах и мышах и в бактериальных тестах in vitro, не обладает канцерогенной и мутагенной активностью. В экспериментах на крысах, мышах, кроликах при использовании доз, в 5-10 раз превышающих рекомендуемые суточные дозы для человека, вызывал гибель эмбрионов и плодов, понижение выживаемости новорожденных крыс и развитие аномалий скелета. При дозах, в 20 и более раз превышающих рекомендуемые для человека, увеличивал частоту мертворождений у экспериментальных животных.

     
  • Показания к применению
    • Стенокардия (стабильная, вазоспастическая).
    • Профилактика коронароспазма при проведении коронароангиографии или операции аортокоронарного шунтирования.
    • Артериальная гипертензия (монотерапия или в комбинации с др. антигипертензивными препаратами):
      • После перенесенного инфаркта миокарда (преимущественно ретардные формы, когда противопоказаны бета-адреноблокаторы).
      • У больных с сопутствующей стенокардией (при наличии противопоказаний к назначению бета-адреноблокаторов).
      • У больных с диабетической нефропатией (когда противопоказаны ингибиторы АПФ).
    • Мерцание и трепетание желудочков (в/в):
      • Купирование пароксизма мерцательной аритмии (в сочетании с дигоксином ).
      • Пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия.
    • В трансплантологии:
      • После трансплантации почки (профилактика недостаточности трансплантата).
      • При проведении иммуносупрессивной терапии (для уменьшения нефротоксичности циклоспорина А).
     
  • Способ применения и дозы
    • Внутрь

      Не разжевывая по 30 мг 3-4 раза в сутки, при необходимости - до 240 мг/сут.

      Лекарственные формы пролонгированного действия: по 90 мг 2-3 раза в сутки или по 120-180 мг 2 раза в сутки с интервалом 12 ч, либо по 200-300 мг 1 раз в сутки.

      Максимальная суточная доза - 360 мг.

      На фоне нарушения функции почек или печени, в пожилом возрасте начальная доза 60 мг/сут в 2 приема.

       
    • В/в

      Медленно, в течение 2-3 мин в дозе 250-300 мг/кг, при необходимости повторно через 15-30 мин.

      В/в капельно в дозе 0,2-1 мг/мин (2,8-14 мкг/кг/мин), но не более 300 мг/сут.

      В виде продолжительной (до 24 ч) в/в инфузии в дозе 5-10 (до 15) мг/ч.

       
     
  • Противопоказания
    • Гиперчувствительность.
    • Кардиогенный шок.
    • Систолическая дисфункция левого желудочка (клинические и рентгенологические признаки застоя в легких, фракция выброса левого желудочка меньше 35-40%), в т.ч. при остром инфаркте миокарда.
    • Синусовая брадикардия (менее 55 уд./мин).
    • Синдром слабости синусного узла (если не имплантирован электрокардиостимулятор).
    • Синоатриальная и AV блокада II-III степени (без электрокардиостимулятора).
    • Выраженный аортальный стеноз.
    • WPW-синдром и синдром Лауна - Ганонга - Левина с пароксизмами мерцания или трепетания предсердий.
    • Беременность.
    • Кормление грудью.

    С осторожностью:

    • Синоатриальная и AV блокада I степени.
    • Внутрижелудочковое нарушение проведения возбуждения (блокада левой или правой ножки пучка Гиса).
    • Систолическое давление менее 90 мм рт.ст.
    • Нарушение функции печени и почек.
    • Пожилой возраст.
    • Детский (эффективность и безопасность применения не определены) возраст.
     
  • Применение при беременности и кормлении грудью

    Противопоказан при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

     
  • Побочные действия
    • Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

      Преходящая гипотензия, брадикардия , нарушение проводимости I степени, уменьшение минутного объема сердца, сердцебиение, ОбморокОбморок (syncope; синонимы – синкопе, синкопальное состояние) – синдром, проявляющийся приступообразной, внезапной утратой сознания неэпилептической природы, при которой больной падает или оседает на пол, вызванный главным образом кратковременным снижением мозгового кровотока. В основе О. лежит кратковременное нарушение функций ствола мозга, особенно ретикулярной формации и ее восходящих и нисходящих связей, регулирующих мышечный тонус и сознание. Диагностика О. проводится на основании клинических проявлений, с дифференциальной диагностикой основного заболевания. Лечение зависит от основного заболевания. В тот или иной период О. возникают у трети населения, и лишь в небольшой части случаев они бывают проявлением серьезного заболевания. Примерно 50 % всех О. составляет вазодепрессорный О., развивающийся при эмоциональных реакциях, пребывании в душном помещении, длительном стоянии, приеме алкоголя, в основе которого лежит патологический кардиоваскулярный рефлекс. Также среди наиболее распространенных причин выделяют ситуационные обмороки (при мочеиспускании, дефекации, кашле, глотании), ортостатическую гипотензию, кардиогенные обмороки (составляют 25 % всех О., наиболее опасны, часты при аритмиях сердца), О. при вертебробазиллярной недостаточности, внезапном повышении внутричерепного давления, гипервентиляции. Подробнее смотрите статью Обморок . , эозинофилия.

       
    • Со стороны нервной системы и органов чувств

      Головная боль, ГоловокружениеГоловокружение (vertigo; синоним — вертиго) – термин, которым принято обозначать искаженное восприятие положения своего тела в пространстве, ощущение мнимого движения собственного тела или окружающей обстановки. Подробнее смотрите статью Головокружение . , слабость, ощущение усталости.

       
    • Со стороны мочеполовой системы

      Периферические отеки, нарушение потенции (отдельные случаи).

       
    • Со стороны кожных покровов

      Потливость, покраснение кожи.

       
    • Аллергические реакции

      Кожная сыпь и зуд, редко - экссудативная многоформная эритема.

       
     
  • Взаимодействие

    Повышает плазменные уровни карбамазепина, теофиллина, циклоспорина А, дигоксина. Может усиливать угнетающее влияние анестетиков на сократимость, проводимость и автоматизм сердца. Ослабляет нефротоксические эффекты циклоспорина A. Циметидин повышает уровень дилтиазема в плазме, дигоксин - потенцирует эффективность при тахисистолической форме мерцательной аритмии. Антиаритмические средства и бета-адреноблокаторы способствуют развитию брадикардии, нарушений АV проводимости, симптомов сердечной недостаточности. Антигипертензивные препараты усиливают гипотензивное действие.

    Раствор дилтиазема несовместим с раствором фуросемида .

     
  • Передозировка
    • Симптомы: брадикардия, гипотензия, внутрисердечная блокада и сердечная недостаточность.
    • Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля , плазмаферез и гемоперфузия с использованием активированного угля. Свойствами антидота обладают препараты кальция ( кальция глюконат ) при в/в введении, симптоматическая терапия - введение атропина , изопротеренола, дофамина или добутамина , диуретиков, инфузия жидкостей. При высоких степенях AV блокады возможно проведение электрической кардиостимуляции.
     
  • Меры предосторожности

    На фоне приема лекарственных форм пролонгированного действия не рекомендуется в/в введение бета-адреноблокаторов.

    С осторожностью следует использовать для нормализации ритма сердца у пациентов с нарушенной гемодинамикой или совместно с препаратами, уменьшающими Общее периферическое сопротивление сосудов Общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) - сопротивление сосудов току крови, возникающее вследствие вязкости крови, трения о стенки сосудов и вихревых движений. В основном ОПСС определяется степенью сужения резистивных сосудов, к которым относятся артериолы и венулы, расположенные в пре- и посткапиллярных областях сосудистого русла. , сократимость и проводимость миокарда.

    Парентеральное введение возможно при наличии средств и оборудования (включая дефибриллятор) для оказания экстренной помощи.

    При продолжительном в/в введении необходим постоянный мониторинг ЭКГ и АД.

     
 

Вернуться к оглавлению

Вверх