Клоназепам

Общие сведения

  • Клиническая фармакология

    Фармакологическое действие - противосудорожное, анксиолитическое, седативное, миорелаксирующее (центральное).

    Взаимодействует со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, расположенными в постсинаптическом ГАМК А -рецепторном комплексе в лимбической системе мозга, гипоталамусе, восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронах боковых рогов спинного мозга. Повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору (ГАМК), что обусловливает повышение частоты открытия в цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов хлора. В результате происходит усиление тормозного влияния ГАМК и торможение межнейронной передачи в соответствующих отделах ЦНС.

    Клиническое действие проявляется сильным и продолжительным противосудорожным эффектом. Оказывает также антифобическое, седативное (особенно выражено в начале лечения), миорелаксирующее и умеренное снотворное действие.

    Считается, что противосудорожное действие клоназепама связано, прежде всего, с воздействием на ГАМК А -рецепторный комплекс, а также обусловлено влиянием на потенциал-зависимые натриевые каналы.

    У грызунов устраняет судороги, индуцируемые пентетразолом, электрической стимуляцией (в меньшей степени), а также световой стимуляцией (у восприимчивых обезьян). У агрессивных приматов наблюдались эффект приручения, мышечная слабость, сон. У человека может снижать частоту комплексов пик-волна, выявляемых на ЭЭГ при абсансах (petit mal), и снижать частоту, амплитуду и распространение импульсов при малых двигательных припадках.

    Клоназепам подавляет эпилептиформную активность, в связи с чем применяется при лечении эпилепсии и эпилептических синдромов. Его используют как самостоятельное или как вспомогательное средство при лечении синдрома Леннокса-Гасто (вариант petit mal), Акинезия Акинезия (гипокинезия) (греч. ἀ- приставка со значением отсутствия, не-, без-, и ἀκῑνησία - неподвижность) – 1. Неподвижность, невозможность или значительное снижение возможности мышечных сокращений, произвольных и непроизвольных движений по силе, объёму, скорости. Разного рода недостатки двигательной функции, отсутствие активных движений. 2. Экстрапирамидное расстройство, при котором несостоятельность движений проявляется в их недостаточной продолжительности, скорости, амплитуде, снижения количества участвующих в них мышц и степени разнообразия двигательных актов. Является классической составляющей акинетико-ригидного синдрома (синдрома паркинсонизма) 3. Ограничение общей двигательной активности не экстрапирамидного происхождения, как то при параличах и парезах в ногах и руках, нарушениях походки в связи с атаксией, апраксией или резким повышением мышечного тонуса (например, при спастичности в ногах), а также при депрессии, кататонии, некоторых психогенных расстройствах движений. Смотрите также термин Гипокинезия . и припадков. Применяется при абсансах (petit mal) в случае неэффективности противосудорожных средств группы сукцинимидов или вальпроевой кислоты, для лечения фокальных эпилептических припадков, в т.ч. рефрактерных (сложный фокальный - психомоторный, височной доли, и элементарный) и тонико-клонических (grand mal) припадков. Однако при назначении клоназепама больным, у которых наблюдаются припадки разных типов, следует иметь в виду, что возможно увеличение частоты или (редко) ускорение развития генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, в связи с чем может потребоваться дополнительное назначение другого противосудорожного средства и/или повышение дозы клоназепама.

    Клоназепам используют (самостоятельно или как вспомогательное средство) для лечения индуцированной нейролептиками акатизии, облегчения симптомов каталепсии и дискинезии, обусловленной приемом лекарств. Эффективен при головной боли при мигрени, органическом мозговом синдроме, острой мании, синдроме беспокойных ног, НевралгияНевралгия (neuralgia; новогреч. νεῦρο - нерв, древнегреч. νεῦρον – сухожилие, волокно и ἄλγος - боль) – тип нарушения чувствительности, проявляющийся острой болью в зоне иннервации (т.е. по ходу) пораженного нерва, обычно имеющей пароксизмальный характер. Наиболее известна невралгия тройничного, языкоглоточного, затылочных нервов. тройничного нерва, спазмах у детей первого года жизни, судорогах при эклампсии, эпилептических припадках, вызванных испугом, и ряде резистентных судорожных состояний.

    Исследования потенциальной канцерогенности клоназепама не проведены.

    Данные, накопленные к настоящему времени, не позволяют определить потенциальную генотоксичность клоназепама.

    Исследование фертильности в двух поколениях крыс, получавших клоназепам внутрь в дозах 10 и 100 мг/кг/сут (в 5 и 50 раз превышающих максимальную терапевтическую дозу 20 мг/сут, рассчитанную в мг/м 2 поверхности тела), было выявлено снижение числа беременностей и числа потомков, выживших до окончания грудного вскармливания.

    В экспериментальных исследованиях на кроликах было показано, что введение клоназепама в дозах 0,2 1,0 5,0 или 10 мг/кг/сут внутрь беременным крольчихам в период органогенеза вызывает независимое от дозы увеличение частоты возникновения пороков развития (расщелина неба, незакрывшиеся веки, сросшиеся сегменты грудины и дефекты конечностей). Снижение прибавки в весе у крольчих наблюдалось при дозах клоназепама 5 мг/кг/сут и выше, снижение эмбриофетального роста - при дозах 10 мг/кг/сут. В аналогичных исследованиях у мышей и крыс при введении клоназепама внутрь (в дозах 15 или 40 мг/кг/сут соответственно, что в 4 и 20 раз превышает МРДЧ 20 мг/сут, рассчитанную в мг/м 2 поверхности тела), не было отмечено неблагоприятного влияния на организм матери или плода.

    Имеются методологические проблемы, не позволяющие получить адекватные данные о тератогенности клоназепама у человека, т.к. ряд факторов (например, генетические дефекты или само эпилептическое состояние) могут быть более существенными, чем лекарственная терапия, при развитии врожденных пороков.

     
  • Фармакокинетика
    • Всасывание

      После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность - около 90%. C max после однократного приема внутрь обычно достигается в течение 1-2 ч, но у некоторых больных может быть достигнута в течение 4-8 ч.

       
    • Распределение

      Связывание с белками плазмы - около 85%. Терапевтическая концентрация в плазме крови составляет 0,02-0,08 мкг/мл. Проходит через Гематоэнцефалический барьерГематоэнцефалический барьер (от греч. αἷμα - кровь и εγκεφαλος - головной мозг) — анатомо-физиологический механизм мозговой ткани, регулирующий обмен веществ между кровью и тканью мозга. Ограничивает проникновение в нервную ткань из кровотока различных химических веществ, в том числе продуктов нарушенного обмена, токсинов, лекарственных препаратов, а также микроорганизмов (бактерий, вирусов). Г. , плаценту, проникает в грудное молоко.

       
    • Метаболизм

      Метаболизируется в печени (возможно, с участием цитохрома Р450, в т.ч. CYP3A) с образованием нескольких фармакологически неактивных производных.

       
    • Выведение

      T 1/2 - 18-50 ч. Выводится преимущественно почками (менее 2% в неизмененном виде), а также с фекалиями.

       
     
  • Показания к применению
    • Абсансы (как правило, не является препаратом выбора вследствие побочных явлений и возможности привыкания).
    • Атипичные абсансы.
    • Атонические и миоклонические припадки (исходная или дополнительная терапия).
    • Повышенный мышечный тонус.
    • Нарушения сна.
    • Панические расстройства.
    • Эпилептический статус (парентеральное введение).
     
  • Способ применения и дозы

    Внутрь, в/в.

    Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, течения заболевания, переносимости и др. Лечение необходимо начинать с наименьшей эффективной дозы.

    • При эпилепсии

      Внутрь, начальная доза для взрослых - 1 мг/сут (у пожилых пациентов - 0,5 мг/сут), обычно на ночь в течение 4 дней, затем постепенно увеличивают дозу в течение 2-4 нед до поддерживающей - строго индивидуальной (в диапазоне 2-6 мг/сут), частота приема - 3 раза в сутки, максимальная доза - 20 мг/сут.

      • Применение у пациентов пожилого и старческого возраста, а также пациентов с нарушением функции печени и почек лечение

        Необходимо начинать с меньших доз.

         
      • Применение у детей

        Для детей дозу и продолжительность курса лечения подбирают индивидуально, в зависимости от возраста и массы тела ребенка.

         
       
    • Панические расстройства

      Только взрослым, после 18 лет - 1 мг/сут (максимально до 4 мг/сут).

       
    • Для купирования эпилептического статуса

      В/в медленно, у детей по 0,5 мг, у взрослых - 1 мг, при необходимости - повторно. Максимальная суточная доза для в/в введения составляет 13 мг.

       
     
  • Противопоказания
    • Гиперчувствительность, в т.ч. к другим бензодиазепинам.
    • Закрытоугольная глаукома.
    • Миастения Основная причина М. — блокада ацетилхолиновых рецепторов постсинаптической мембраны (нервномышечных синапсов скелетных мышц) поликлональными аутоантителами (иммунозависимая М.). Возможно также уменьшения числа или недостаточная чувствительность ацетилхолиновых рецепторов к ацетилхолину, нарушения синтеза ацетилхолина в связи с дефектами ферментативных систем. Основой терапии М. являются антихолинэстеразные препараты (калимин, неостигмин). Кортикостероиды, плазмаферез, гамма терапия области тимуса, иммуносупрессоры и тимэктомия являются значимыми при недостаточной эффективности АХЭП и нарастании симптоматики. Смотрите также статью Миастения . .
    • Угнетение дыхательного центра.
    • Выраженная дыхательная недостаточность.
    • Выраженная печеночная и/или почечная недостаточность.
    • Кормление грудью.
    • Возраст до 18 лет (при панических расстройствах).

    С осторожностью:

    • Открытоугольная глаукома (на фоне адекватной терапии).
    • Хроническая дыхательная недостаточность.
    • Хронический алкоголизм.
    • Лекарственная зависимость, в т.ч в анамнезе.
    • Нарушение функции печени и/или почек.
    • Беременность.
    • У хирургических и стационарных больных, т.к. клоназепам может подавлять кашлевой рефлекс.
    • Одновременно с ЛС, вызывающими угнетение ЦНС.
     
  • Применение при беременности и кормлении грудью

    Применение при беременности и в период родов допускается только по строгим показаниям, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

    У женщин, принимающих клоназепам, его отмена до или во время беременности возможна только в случаях, когда при отсутствии лечения эпилептические припадки являются слабыми и редкими и если вероятность эпилептического статуса и симптомов отмены оценивается как невысокая. Имеются сообщения о том, что прием противосудорожных средств во время беременности женщинами, больными эпилепсией, повышает частоту возникновения врожденных пороков у их детей.

    На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

     
  • Побочные действия
    • Со стороны нервной системы и органов чувств

      Угнетение ЦНС - сонливость (около 50%) и Атаксия Атаксия (ataxia; греч. ἀταξία - беспорядок, отсутствие дисциплины) – собирательный термин, означающий нарушение координации движений в виде нарушения одновременной, слаженной, гармоничной работы мышц, необходимой для оптимального достижения цели двигательного акта. Смотрите также Титубация , Адиадохокинез , Интенционный тремор . (около 30%), в некоторых случаях уменьшающиеся со временем нарушения поведения (25%), наиболее вероятные у пациентов с психическими нарушениями в анамнезе нарушения зрения (в т.ч. нечеткость зрения, нистагм, диплопия), патологические движения глазных яблок, афония, хорееформные подергивания, ДизартрияДизартрия (греч. δῠσ- отрицательная приставка и (δι-)αρθρόω – ясно говорить, толково рассказывать) – нарушение процесса артикуляции (образования звуков речи), при котором страдает «техника речи», а не ее высшие функции (в отличие от афазии), проявляющееся нарушением произношения отдельных слов, слогов и звуков. Причинами дизартрии могут быть некоторые расстройства речевой мускулатуры, такие, дисдиадохокинез, головная боль, ГемипарезГемипарез (hemiparesis; греч. ἡμι- приставка со значением полу-, наполовину, πάρεσις - расслабление) – парез (частичная потеря мышечной силы), вовлекающий правые или левые конечности, т. е. сочетаются правая рука – правая нога, либо левая рука – левая нога. Как правило, гемипарез носит центральный (спастический) характер и наблюдается при обширных очагах поражения пирамидных путей выше большого затылочного отверстия. Смотрите также Парез , Паралич , Пирамидный перекрест . , мышечная слабость, , ГоловокружениеГоловокружение (vertigo; синоним — вертиго) – термин, которым принято обозначать искаженное восприятие положения своего тела в пространстве, ощущение мнимого движения собственного тела или окружающей обстановки. Подробнее смотрите статью Головокружение . , вялость, повышенная утомляемость, дезориентация, снижение быстроты реакций и концентрации внимания, спутанность сознания, ДепрессияДепрессия (от лат. depressio — подавление) — психическое расстройство, которое относят к аффективным расстройствам (расстройствам настроения). Д. характеризуется угнетенным тоскливым настроением с негативной, пессимистической самооценкой своего положения и будущего, чувством покинутости, которое сочетается с тревогой, снижением психомоторной активности, быстрой утомляемостью, соматоформными проявлениями (потеря аппетита, похудение, запоры, снижение либидо), нарушениями сна. , Амнезия Амнезия (греч. ἀ- приставка со значением отсутствия, не-, без- и μνῆμα – память, воспоминание) – нарушение памяти (как способности накапливать и использовать в нужный момент информацию) с утратой возможности сохранять и воспроизводить приобретенные знания. Причиной амнезии могут быть заболевания, вызывающие двусторонние поражения диэнцефальной или височно-лимбической области (медиальные отделы височной доли, гиппокамп, таламус, гипоталамус, медиобазальные отделы лобной коры). Эти расстройства, касающиеся событий, произошедших после повреждения мозга, называют антероградной амнезией, а утрату воспоминаний на предшествующие поражению события – ретроградной амнезией. Амнезия в клинике часто встречается вместе с другими когнитивными (познавательными) нарушениями, но может наблюдаться как изолированное расстройство (амнестический синдром). Не утрата памяти, а ее снижение называется гипомнезией. Смотрите также статью Амнезия . , галлюцинации, ИстерияИстерия (hysteria; греч, ὑστέρα – матка; древнегреческие врачи возникновение истерии у женщин связывали с нарушениями функций матки) – термин, используемый для обозначения целой группы нарушений: Лечение И. представляет сложную задачу. Временного улучшения можно добиться с помощью психотропных средств, плацебо; более стойкого эффекта при длительной личностно-ориентированной психотерапии. , ИнсомнияИнсомния (лат. insomnia, синоним — бессонница) – неудовлетворенность сном. И. является синдромом проявления целого ряда заболеваний. И. является наиболее частой жалобой при нарушениях сна. Смотрите также статью Нарушения сна: инсомния . , психоз, суицидальные попытки, парадоксальные реакции (острое возбуждение, раздражительность, нервозность, агрессивное поведение, тревога, нарушения сна, ночные кошмары и др.).

       
    • Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

      Сердцебиение, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия.

       
    • Со стороны респираторной системы

      Ринорея, бронхорея, угнетение дыхания (особенно при в/в введении, у пациентов с сопутствующей патологией органов дыхания или одновременном приеме других ЛС, угнетающих дыхание).

       
    • Со стороны органов ЖКТ

      Нарушение слюноотделения (гиперсаливация или сухость во рту), болезненность десен, Анорексия Анорексия (anorexia; ан- + греч. orexis желание есть, аппетит) – отсутствие аппетита при наличии физиологической потребности в питании, обусловленное нарушениями деятельности пищевого центра. Различают несколько типов анорексии. Анорексия невротическая возникает при чрезмерном возбуждении коры большого мозга, особенно при отрицательных эмоциях. Анорексия нейродинамическая обусловлена торможением центра аппетита при воздействии чрезвычайных, например болевых раздражителей. Анорексия нервно-психическая (А. нервная, кахексия нервная) – упорный, обусловленный психическим заболеванием отказ от приема пищи, сопровождающийся исхуданием и другими симптомами голодания. Анорексия может быть первичной – при гипоталамической недостаточности у детей раннего возраста, синдроме Каннера, депрессивных состояниях, шизофрении и вторичной – при невротических состояниях, а также вследствие длительного ограничения в еде с целью похудания. Наряду с анорексией выделяют гипорексию (снижение, аппетита), булимию (см.), а также избирательный и извращенный аппетит (пикацизм). /повышение аппетита, тошнота , диарея/запор, энкопрез, гастрит , гепатомегалия.

       
    • Со стороны кожных покровов

      Преходящее выпадение волос, гирсутизм.

       
    • Аллергические реакции

      Кожная сыпь, отек лодыжек и лица.

       
    • Прочие

      Лихорадка, мышечная боль, повышение или понижение массы тела, преходящее повышение уровня АЛТ и АСТ в крови, обезвоживание, лимфаденопатия, дизурия, энурез, никтурия, задержка мочеиспускания, изменение либидо.

       
    • Возможны

      Привыкание, лекарственная зависимость, синдромы отмены и последействия (см. "Меры предосторожности").

       
     
  • Взаимодействие

    Угнетающее влияние на ЦНС усиливают алкоголь, наркотические анальгетики, снотворные средства (в т.ч. барбитураты), др. анксиолитики и противосудорожные средства, нейролептики (в т.ч. фенотиазины, тиоксантены и бутирофеноны), ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты. Фенитоин , карбамазепин , фенобарбитал ускоряют метаболизм клоназепама, снижают его уровень в крови на 30% и ослабляют действие.

     
  • Передозировка
    • Симптомы: угнетение ЦНС различной степени выраженности (от сонливости до комы): выраженная сонливость, длительная спутанность сознания, угнетение рефлексов, кома, возможно угнетение дыхания.
    • Лечение: индукция рвоты и назначение активированного угля (если пациент в сознании), промывание желудка через зонд (если пациент без сознания), симптоматическая терапия, мониторинг жизненно важных функций (дыхание, пульс, АД), в/в введение жидкостей (для усиления диуреза), при необходимости - ИВЛ. В качестве специфического антидота возможно использование антагониста бензодиазепиновых рецепторов флумазенила (в условиях стационара), однако флумазенил не показан для применения у пациентов с эпилепсией (велика вероятность провокации эпилептических припадков).
     
  • Меры предосторожности

    Начало применения или резкая отмена клоназепама у больных эпилепсией или с эпилептическими припадками в анамнезе могут ускорять развитие припадков или эпилептического состояния.

    В ряде исследований показано, что примерно у 30% пациентов, получавших противосудорожную терапию в течение трех месяцев, наблюдалось снижение противосудорожной активности ЛС, в некоторых случаях корректировка дозы позволяла эту активность восстановить.

    Риск возникновения лекарственной зависимости возрастает при использовании больших доз и с увеличением продолжительности приема, а также у пациентов с лекарственной и алкогольной зависимостью в анамнезе. При необходимости прекращения лечения клоназепамом отмену следует проводить постепенно, путем снижения дозы, чтобы уменьшить риск синдрома отмены. При этом необходимо одновременное назначение другого противоэпилептического средства.

    При резкой отмене после длительного приема или приема высоких доз возникает синдром отмены, характеризующийся психомоторным возбуждением, страхом, вегетативными нарушениями, БессонницаБессонница (лат. insomnia, синоним — инсомния) – неудовлетворенность сном. Б. является синдромом проявления целого ряда заболеваний. Распространенность инсомнии может доходить до 45 % в популяции, однако только у 9-15 % людей нарушения сна становятся значимой клинической проблемой. Смотрите также статью Нарушения сна: инсомния . , в тяжелых случаях - психическими нарушениями.

    При лечении и консультировании женщин с эпилепсией, желающих родить ребенка, должно быть учтено следующее: не следует прекращать терапию антиконвульсантами, если ЛС применяется для предотвращения судорог, т.к. имеется высокая вероятность развития эпилептического статуса с сопутствующей гипоксией и риском для жизни. В отдельных случаях, когда тяжесть и частота эпилептических припадков такова, что позволяет предположить, что отмена терапии не приведет к серьезной угрозе для жизни, можно отменить лечение до и во время беременности. Следует учитывать, что даже средне-выраженные судороги могут наносить вред эмбриону/плоду.

    При продолжительном применении клоназепама в педиатрической практике следует оценивать риск и пользу из-за возможности побочного неблагоприятного действия на физическое и психическое развитие ребенка, в т.ч. отсроченного (может не проявляться в течение нескольких лет).

    В период лечения клоназепамом недопустимо употребление алкогольных напитков. При одновременном приеме средств, угнетающих ЦНС, или алкоголя вероятность тяжелых побочных реакций возрастает.

    При возникновении парадоксальных реакций клоназепам следует отменить.

    При длительном применении необходимо периодически контролировать картину периферической крови и функцию печени.

    • Влияние на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами

      Во время лечения клоназепамом и в течение 3 дней после его окончания не следует управлять транспортными средствами, а также выполнять работу, требующую быстроты психомоторных реакций.

       
     
 

Вернуться к оглавлению

Вверх