Метотрексат

Общие сведения

  • Клиническая фармакология

    Фармакологическое действие - противоопухолевое (цитостатическое).

    Ингибирует дигидрофолатредуктазу, превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродистого фрагмента в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата.

    Подавляет синтез ДНК, тормозит репаративные и пролиферативные процессы. Наиболее чувствительны активно делящиеся клетки опухолей, костного мозга, эмбриона и слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря.

     
  • Фармакокинетика

    Быстро и полно всасывается из ЖКТ (биодоступность около 60%). У детей с лейкемией показатель абсорбции колеблется от 23 до 95%. C max определяется через 1-2 ч при пероральном и через 30-60 мин при в/м введении. Половина циркулирующего в сосудистом русле количества связана белками. Объем распределения - 0,18 л/кг.

    Не проникает через ГЭБ, но секретируется в грудное молоко.

    Метаболизируется ферментами кишечной микрофлоры, гепатоцитов и др. клеток с образованием активного метаболита - полиглутамата (ингибитора дигидрофолатредуктазы и тимидилатсинтетазы). Терминальный T 1/2 дозозависимый и составляет 3-10 ч при использовании малых и 8-15 ч - больших доз препарата.

    90% введенной дозы выводится почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции, и менее 10% с желчью (с последующей реабсорбцией в кишечнике) в течение 24 ч.

     
  • Показания к применению
    • Хорионкарцинома матки.
    • Хориоаденома.
    • Острый лимфолейкоз.
    • Рак груди.
    • Эпидермоидный рак головы и шеи.
    • Рак легких.
    • Болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы.
    • Остеосаркома.
    • Псориаз.
    • Ревматоидный артрит.
    • Бронхиальная астма (стероидзависимая форма).
    • Ювенильный ревматоидный артрит.
    • Синдром Фелти.
    • Синдром Рейтера.
    • Реакция "трансплантат против хозяина".
    • Болезнь Крона .
    • Неспецифический язвенный колит .
    • Красный плоский лишай.
    • Грибовидный микоз (местное лечение).
    • Псориатический артрит.
    • Ретикулярная эритродермия.
    • Нейролейкоз.
    • Синдром Сезари.
     
  • Способ применения и дозы
    • Комплексная терапия лейкозов
      • Взрослым - по 30 мг внутрь 2 раза в неделю. При интенсивном курсе - 20-25 мг внутрь ежедневно в течение 5 дней с интервалами между курсами 2-3 нед. Для парентерального введения содержимое ампулы растворяют в 400 мл изотонического раствора Натрия хлорида . Инфузию производят в течение 3-4 ч. Взрослым вводят в дозе 10-30 мг (суточная доза 30 мг) 1-2 раза в неделю или 1 раз в 4 дня.
      • Детям - максимальная суточная доза 20 мг/м 2 . Курс лечения 2 нед.
        Парентерально детям в возрасте:
        • До 7 лет: 3-5 мг (курсовая доза - 9-15 мг).
        • От 7 до 14 лет: 5-15 мг (курсовая доза - 15-45 мг).
       

    • При хорионкарциноме матки

      50 мг внутрь 1 раз в неделю. Курсовая доза - 300-400 мг. Интервал между курсами не менее 1 мес. При интенсивном курсе: 20-25 мг внутрь ежедневно в течение 5 дней. Интервал между курсами 1-2 нед. Парентерально вводят в/в в дозе 20 мг ежедневно в течение 5 дней. Курсы повторяют 2-4 раза при первичном лечении с интервалами 2-4 нед, при поддерживающей терапии - 1-2 раза.

       

    • При нейролейкозе

      В спинномозговой канал вводят 5-10 мг (10 мг/м 2 ) с интервалами 3-4 дня.

       

    • При псориазе

      По 2,5-5 мг внутрь 2-3 раза в сутки 1 раз в неделю или 2,5 мг 3-4 раза в сутки курсами по 5-7 дней с 3-дневными перерывами.

       

    • При ревматоидном артрите

      5-7,5-15 мг внутрь с интервалами между приемами отдельных доз 12-24 ч 1 раз в неделю. Курс лечения 18 мес.

       

     
  • Противопоказания
    • Гиперчувствительность.
    • Иммунодефицит.
    • Анемия (в т.ч. гипо- и апластическая).
    • Лейкопения.
    • Тромбоцитопения.
    • Заболевание печени.
    • Беременность.
    • Кормление грудью.
     
  • Побочные действия
    • Головная боль.
    • Нарушение зрения.
    • Сонливость.
    • Афазия Афазия (от греч. ἀ- приставка со значением отсутствия, и φάσις – высказывание, утверждение) – нейропсихологическое расстройство речи, обусловленное нарушением речевого праксиса, при котором наблюдается нарушение грамматической и лексической структуры речи (частично или полностью утрачивается возможность пользоваться словами, строить фразы и предложения), или наблюдается нарушение понимания слов, фраз в устной или письменной речи в результате локального поражения коры головного мозга (в большинстве случаев левого полушария), при сохранности функции артикуляционного аппарата и слуха. Смотрите также статью Большой мозг и признаки его поражения , Афазия . .
    • Парез Парез (paresis; греч. πάρεσις - расслабление) – частичная потеря мышечной силы вследствие нарушения иннервации мышц. Мышечную силу (степень выраженности пареза) оценивают по 5 бальной системе: 5 баллов – нормальная мышечная сила, 4 балла – сила снижена, но больной осуществляет активные движения против сопротивления врача, 3 балла – больной способен осуществлять движения против гравитации, но не против сопротивления врача, 2 балла – больной не способен противодействовать гравитации, 1 балл – возможны минимальные активные движения, 0 баллов – активные движения отсутствуют(т.е. развился паралич). Различают спастический (центральный) и вялый (периферический) парез. Смотрите также Паралич , Пирамидные нарушения . .
    • Судороги.
    • Интерстициальный пневмонит.
    • Гингивит.
    • Фарингит.
    • Язвенный стоматит.
    • Анорексия Анорексия (anorexia; ан- + греч. orexis желание есть, аппетит) – отсутствие аппетита при наличии физиологической потребности в питании, обусловленное нарушениями деятельности пищевого центра. Различают несколько типов анорексии. Анорексия невротическая возникает при чрезмерном возбуждении коры большого мозга, особенно при отрицательных эмоциях. Анорексия нейродинамическая обусловлена торможением центра аппетита при воздействии чрезвычайных, например болевых раздражителей. Анорексия нервно-психическая (А. нервная, кахексия нервная) – упорный, обусловленный психическим заболеванием отказ от приема пищи, сопровождающийся исхуданием и другими симптомами голодания. Анорексия может быть первичной – при гипоталамической недостаточности у детей раннего возраста, синдроме Каннера, депрессивных состояниях, шизофрении и вторичной – при невротических состояниях, а также вследствие длительного ограничения в еде с целью похудания. Наряду с анорексией выделяют гипорексию (снижение, аппетита), булимию (см.), а также избирательный и извращенный аппетит (пикацизм). .
    • Тошнота, рвота .
    • Диарея.
    • Мелена.
    • Изъязвление слизистой оболочки ЖКТ.
    • Желудочно-кишечные кровотечения.
    • Поражение печени.
    • Острая почечная недостаточность.
    • Азотемия.
    • Цистит.
    • Анемия.
    • Лейкопения.
    • Тромбоцитопения.
    • Присоединение вторичной (бактериальной, вирусной, грибковой, протозойной) инфекции.
    • Дисменорея.
    • Олигоспермия.
    • Алопеция.
    • Экхимоз.
    • Угревидные высыпания.
    • Фурункулез.
    • Гиперпигментация кожи.
    • Аллергические реакции (лихорадка, озноб, кожные высыпания).
     
  • Взаимодействие

    Тетрациклины, хлорамфеникол повышают абсорбцию из ЖКТ. Триметоприм и его комбинации с сульфаниламидами, НПВС, нефротоксичные препараты увеличивают риск развития побочных эффектов. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность.

     
  • Передозировка
    • Специфические симптомы отсутствуют. Передозировку диагностируют по концентрации метотрексата в плазме. В норме она составляет: через 24 ч - 10 мкМ, а через 48 и 72 ч - 1 и 0,2 мкМ соответственно.
    • Лечение: в/в введение жидкости из расчета не менее 3 л/м 2 /сут, и раствора гидрокарбоната натрия до повышения показателя pH мочи не ниже 7. Лейковорин вводится в/в в дозе по 150 мг каждые 3 ч до снижения концентрации метотрексата в плазме крови до 1 мкМ, в дальнейшем - в дозе по 15 мг каждые 3 ч до значений содержания препарата в плазме не выше 0,05 мкМ.
     
  • Меры предосторожности

    Одновременно с парентеральным введением необходимо назначать не менее 2 л жидкости в сутки и 40 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната в/в (для ощелачивания мочи).

    Во время терапии у больных не реже 3 раз в неделю производят исследование форменных элементов в периферической крови . Применение в суточной дозе 5 мг и выше проводится только под контролем концентрации в плазме крови.

    В нижеперечисленных случаях терапию метотрексатом прекращают: число лимфоцитов менее 1500/мкл, количество нейтрофилов менее 200/мкл, количество тромбоцитов менее 75000/мкл, повышение концентрации билирубина и трансаминаз в сыворотке крови.

     
 

Вернуться к оглавлению

Вверх