Мидазолам

Общие сведения

  • Клиническая фармакология

    Фармакологическое действие - снотворное, седативное, центральное миорелаксирующее, анксиолитическое, противосудорожное и амнестическое.

    Взаимодействует со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, расположенными в постсинаптическом ГАМК А -рецепторном комплексе, повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору (ГАМК). При этом повышается частота открытия ионных каналов для входящих токов ионов хлора, возникает гиперполяризация мембраны и угнетается нейрональная активность. Препятствует обратному захвату ГАМК, способствуя ее накоплению в синаптической щели. Имеются сведения о том, что избыточное накопление ГАМК в нейрональных синапсах обусловливает индукцию общей анестезии.

    Мидазолам характеризуется быстрым началом и короткой продолжительностью снотворного эффекта. Укорачивает фазу засыпания и увеличивает общую длительность и качество сна, не изменяя фазу парадоксального сна. Быстро вызывает наступление сна (через 20 мин), практически не обладает эффектом последействия.

    Седативный эффект у взрослых при в/м введении развивается через 15 мин, при в/в введении через 1,5-5 мин. Время достижения максимального седативного эффекта при в/м введении 30-60 мин. При в/в введении для вводного наркоза действие проявляется через 1,5-3 мин, а на фоне премедикации наркотическими средствами через 0,75-1,5 мин. Время выхода из наркоза - 2 ч (до 6 ч).

    Амнестический эффект отмечается преимущественно при парентеральном введении. Амнезия Амнезия (греч. ἀ- приставка со значением отсутствия, не-, без- и μνῆμα – память, воспоминание) – нарушение памяти (как способности накапливать и использовать в нужный момент информацию) с утратой возможности сохранять и воспроизводить приобретенные знания. Причиной амнезии могут быть заболевания, вызывающие двусторонние поражения диэнцефальной или височно-лимбической области (медиальные отделы височной доли, гиппокамп, таламус, гипоталамус, медиобазальные отделы лобной коры). Эти расстройства, касающиеся событий, произошедших после повреждения мозга, называют антероградной амнезией, а утрату воспоминаний на предшествующие поражению события – ретроградной амнезией. Амнезия в клинике часто встречается вместе с другими когнитивными (познавательными) нарушениями, но может наблюдаться как изолированное расстройство (амнестический синдром). Не утрата памяти, а ее снижение называется гипомнезией. Смотрите также статью Амнезия . (в т.ч. при проведении эндоскопических процедур) отмечалась при в/м введении у 40% взрослых пациентов через 60 мин, у 73% - через 30 мин. При в/в введении аналогичный эффект наблюдался примерно у 80% больных. В отдельных случаях наблюдались эпизоды амнезии и после приема мидазолама внутрь.

    При парентеральном введении начало действия зависит от дозы, пути введения, а также совместного применения наркотических анальгетиков и средств для наркоза.

    Изучение канцерогенности проводилось в двухгодичных исследованиях на мышах, которые получали мидазолам с пищей в дозах 1, 9 и 80 мг/кг/сут. При длительном приеме в дозе 80 мг/кг/сут у самок мышей отмечалось значительное увеличение частоты возникновения опухолей печени. У самцов при наивысших дозах наблюдалось небольшое, но статистически значимое повышение частоты возникновения доброкачественных опухолей щитовидной железы, тогда как при дозе 9 мг/кг/сут (в 25 раз превышающей дозу для человека 0,35 мг/кг/сут) увеличение частоты возникновения опухолей не выявлено. Значимость данного эффекта неясна, учитывая кратковременность влияния мидазолама на организм человека.

    Мутагенной активности (с использованием ряда тестов) не выявлено.

    При исследовании репродукции у крыс при введении мидазолама в дозах, до 10 раз превышающих дозу для в/в введения у человека - 0,35 мг/кг, влияния на фертильность у самцов и самок крыс не выявлено. Введение мидазолама в тех же дозах у крыс не приводило к неблагоприятным эффектам во время беременности и в период грудного вскармливания.

    При исследовании тератогенности у кроликов и крыс при дозах, в 5-10 раз превышающих дозу для человека - 0,35 мг/кг, тератогенного действия не обнаружено.

    Показано формирование физической зависимости (от слабой до средней степени выраженности) у обезьян после приема мидазолама в течение 5-10 недель.

     
  • Фармакокинетика

    При приеме внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ, обладает эффектом "первого прохождения" через печень (метаболизируется 30-60% мидазолама). C max в крови достигается в течение 1 ч (прием пищи увеличивает время достижения C max ). При в/м введении всасывание быстрое и полное, C max достигается в течение 30-45 мин, биодоступность более 90%. В крови на 95-98% связывается с белками, преимущественно с альбумином. Быстро распределяется в организме. Объем распределения 1-3,1 л/кг. Проходит через гистогематические барьеры, в т.ч. ГЭБ, плацентарный, в небольших количествах проникает в грудное молоко. В спинно-мозговую жидкость проникает медленно и в небольших количествах.

    Подвергается биотрансформации в печени путем гидроксилирования с участием изофермента системы цитохрома Р450 3А4. Основные метаболиты - 1-гидроксимидазолам, называемый также альфа-гидрокси-мидазолам (около 60%), и 4-гидрокси-мидазолам (5% и менее) обладают фармакологической активностью, но более низкой, чем исходное соединение.

    Экскретируется почками в виде глюкуроновых конъюгатов (менее 1% в неизмененном виде). Т 1/2 - 1,5-3 ч. Т 1/2 может увеличиваться у пациентов старше 60 лет, у больных с застойной сердечной или печеночной недостаточностью, у больных с ожирением (вследствие усиленного распределения мидазолама в жировой ткани), у новорожденных.

     
  • Показания к применению
    • БессонницаБессонница (лат. insomnia, синоним — инсомния) – неудовлетворенность сном. Б. является синдромом проявления целого ряда заболеваний. Распространенность инсомнии может доходить до 45 % в популяции, однако только у 9-15 % людей нарушения сна становятся значимой клинической проблемой. Смотрите также статью Нарушения сна: инсомния . (нарушение засыпания и/или раннее пробуждение) - внутрь.
    • Премедикация перед диагностическими и хирургическими процедурами (внутрь, в/м).
    • Длительная седация при интенсивной терапии (в/м).
    • Вводный наркоз при ингаляционной анестезии или как снотворное в комбинированном наркозе (в/в).
    • Атаралгезия у детей (в/м в сочетании с кетамином ).
     
  • Способ применения и дозы

    Внутрь, в/м, в/в, ректально.

    Дозу следует подбирать индивидуально, режим отмены при лечении нарушений сна индивидуальный.

    • При расстройствах сна

      Взрослым - внутрь (не разжевывая, запивая жидкостью), непосредственно перед сном, средняя доза 7,5-15 мг однократно. Курс лечения должен быть кратковременным (несколько дней, максимально - 2 нед). Пожилым и ослабленным больным, а также пациентам с нарушением функции печени лечение необходимо начинать с наименьших доз.

       
    • В анестезиологии и интенсивной терапии

      Взрослым и детям - в/м, в/в (медленно), ректально (для премедикации у детей), внутрь (для премедикации у взрослых, если не показано в/м). Режим дозирования (скорость введения, величина дозы) подбирают строго индивидуально в зависимости от показаний, физического состояния и возраста пациента, а также получаемой медикаментозной терапии. У пациентов группы повышенного риска, в т.ч. старше 60 лет, ослабленных или больных с хроническими заболеваниями используют меньшие дозы.

       
     
  • Противопоказания
    • Гиперчувствительность.
    • Расстройства сна при психозах и тяжелых ДепрессияДепрессия (от лат. depressio — подавление) — психическое расстройство, которое относят к аффективным расстройствам (расстройствам настроения). Д. характеризуется угнетенным тоскливым настроением с негативной, пессимистической самооценкой своего положения и будущего, чувством покинутости, которое сочетается с тревогой, снижением психомоторной активности, быстрой утомляемостью, соматоформными проявлениями (потеря аппетита, похудение, запоры, снижение либидо), нарушениями сна. .
    • Миастения Основная причина М. — блокада ацетилхолиновых рецепторов постсинаптической мембраны (нервномышечных синапсов скелетных мышц) поликлональными аутоантителами (иммунозависимая М.). Возможно также уменьшения числа или недостаточная чувствительность ацетилхолиновых рецепторов к ацетилхолину, нарушения синтеза ацетилхолина в связи с дефектами ферментативных систем. Основой терапии М. являются антихолинэстеразные препараты (калимин, неостигмин). Кортикостероиды, плазмаферез, гамма терапия области тимуса, иммуносупрессоры и тимэктомия являются значимыми при недостаточной эффективности АХЭП и нарастании симптоматики. Смотрите также статью Миастения . .
    • Беременность (I триместр).
    • Роды.
    • Кормление грудью.
    • Детский возраст (для приема внутрь).

    С осторожностью:

     
  • Применение при беременности и кормлении грудью

    Противопоказано в I триместре беременности и во время родов. Во II и III триместре возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

    На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

     
  • Побочные действия
    • При применении внутрь
      • Со стороны нервной системы и органов чувств

        Сонливость, вялость, мышечная слабость, притупление эмоций, снижение быстроты реакции, головная боль, ГоловокружениеГоловокружение (vertigo; синоним — вертиго) – термин, которым принято обозначать искаженное восприятие положения своего тела в пространстве, ощущение мнимого движения собственного тела или окружающей обстановки. Подробнее смотрите статью Головокружение . , атаксия , диплопия, Амнезия антероградная Амнезия антероградная (amnesia anterograda; лат. anterius прежде, до + gradior идти) – амнезия (выпадение памяти) на события, произошедшие непосредственно после повреждения мозга, окончания расстройства сознания или болезненного психического состояния. Чаще А. а. наблюдается при двусторонних поражениях (например, при черепно-мозговой травме) лимбической системы (медиальные отделы височной доли, гиппокамп, таламус, гипоталамус, медиобазальные отделы лобной коры). При этом преимущественно страдает запоминание нового материала, в результате чего больной не помнит событий, возникших после начала заболевания. Смотрите также статью Амнезия. (дозозависимая). парадоксальные реакции (ажитация, психомоторное возбуждение, агрессивность и др.).

         
      • Прочие

        Диспептические явления , кожные реакции, местные реакции (эритема и боль в месте инъекции, тромбофлебит, тромбоз). Возможно развитие толерантности, лекарственной зависимости, синдрома отмены, феномена " отдачи" (см. " Меры предосторожности" ).

         
       
    • При парентеральном введении

      Уменьшение дыхательного объема и/или частоты дыхания (у 23,3% больных после в/в и у 10,8% после в/м введения), временная остановка дыхания (у 15,4% больных после в/в введения) и/или сердца, иногда приводящие к смертельному исходу (эффекты являются дозозависимыми и наблюдаются в основном у больных пожилого возраста с хроническими заболеваниями при одновременном применении с наркотическими анальгетиками, а также при быстром в/в введении), ларингоспазм, одышка, чрезмерно выраженная седация, судороги (у недоношенных и новорожденных детей), абстинентный синдром (при внезапной отмене длительного в/в применения), вазодилатация, понижение АД, тахикардия , тошнота, рвота, икота , запор, аллергические, в т.ч. кожные (сыпь, крапивница, зуд), и анафилактоидные реакции.

       
     
  • Взаимодействие

    Потенцирует эффекты транквилизаторов, антидепрессантов, др. снотворных средств, анальгетиков, анестетиков, нейролептиков, наркозных ЛС, алкоголя (взаимно).

    Раствор мидазолама несовместим в одном шприце со щелочными растворами.

    В/в введение мидазолама снижает минимальные альвеолярные концентрации галотана , необходимые для общей анестезии.

    В/м введение мидазолама во время премедикации может обусловить необходимость снижения дозы тиопентала натрия на 15%.

    Итраконазол , флуконазол , эритромицин , увеличивают Т 1/2 мидазолама, введенного парентерально (при назначении больших доз мидазолама или проведении длительной индукции необходимо уменьшение его дозы).

    Системное действие мидазолама усиливают ингибиторы изофермента CYP3A4: кетоконазол , итраконазол и флуконазол (совместное назначение не рекомендуется), эритромицин , саквинавир , дилтиазем и верапамил (одновременное назначение требует снижения дозы мидазолама на 50% и более), рокситромицин , азитромицин , циметидин и ранитидин (клинически значимое взаимодействие маловероятно).

    Индукторы изофермента CYP3A4 ( карбамазепин , фенитоин , рифампицин ) уменьшают системное действие мидазолама (при приеме внутрь) и обусловливают необходимость повышения его доз.

     
  • Передозировка
    • Симптомы: мышечная слабость, вялость, спутанность сознания, парадоксальные реакции, Амнезия Амнезия (греч. ἀ- приставка со значением отсутствия, не-, без- и μνῆμα – память, воспоминание) – нарушение памяти (как способности накапливать и использовать в нужный момент информацию) с утратой возможности сохранять и воспроизводить приобретенные знания. Причиной амнезии могут быть заболевания, вызывающие двусторонние поражения диэнцефальной или височно-лимбической области (медиальные отделы височной доли, гиппокамп, таламус, гипоталамус, медиобазальные отделы лобной коры). Эти расстройства, касающиеся событий, произошедших после повреждения мозга, называют антероградной амнезией, а утрату воспоминаний на предшествующие поражению события – ретроградной амнезией. Амнезия в клинике часто встречается вместе с другими когнитивными (познавательными) нарушениями, но может наблюдаться как изолированное расстройство (амнестический синдром). Не утрата памяти, а ее снижение называется гипомнезией. Смотрите также статью Амнезия . , глубокий сон. При очень высоких дозах - угнетение дыхания и сердечной деятельности, апноэ, АрефлексияАрефлексия (а – отрицательная частица + рефлекс) – полное выпадение, отсутствие рефлекса (рефлексов), нередко сочетающееся с мышечной гипотонией. Как правило, сопровождает периферический паралич, в результате грубого поражения или полного перерыва на уровне ядра, корешка, нервного сплетения, периферического нерва. Арефлексия может также наблюдаться в острой стадии центрального паралича, при атонической коме. , кома .
    • Лечение: индукция рвоты и назначение активированного угля (если пациент в сознании), промывание желудка через зонд (если пациент без сознания), ИВЛ, поддержание функций сердечно-сосудистой системы. Введение специфического антидота - антагониста бензодиазепиновых рецепторов флумазенила (в условиях стационара).
     
  • Меры предосторожности

    В/в введение следует проводить только в медицинских учреждениях при наличии реанимационного оборудования, а также обученного для его применения персонала (ввиду возможности угнетения сократительной функции миокарда и остановки дыхания).

    После парентерального введения пациенты должны находиться под наблюдением не менее 3 ч. Следует иметь в виду, что слишком быстрое в/в введение (особенно у детей с нестабильным состоянием сердечно-сосудистой системы и у новорожденных) может вызвать апноэ, гипотензию, брадикардию , остановку сердца или дыхания.

    Развитие парадоксальных реакций наиболее часто отмечается у детей и больных пожилого и старческого возраста.

    Не следует принимать алкогольные напитки, а также употреблять другие средства, вызывающие угнетение ЦНС, в течение 24 ч после приема мидазолама.

    При многократном применении в течение нескольких недель возможно возникновение привыкания (снотворный эффект может несколько ослабевать), а также лекарственной зависимости, в т.ч. при приеме терапевтических доз. При резком прекращении лечения возможно возникновение синдрома отмены (головная и мышечная боль, тревога, напряжение, в тяжелых случаях - деперсонализация, галлюцинации и др.), а также развитие феномена " отдачи" - временное усиление исходных симптомов ( ИнсомнияИнсомния (лат. insomnia, синоним — бессонница) – неудовлетворенность сном. И. является синдромом проявления целого ряда заболеваний. И. является наиболее частой жалобой при нарушениях сна. Смотрите также статью Нарушения сна: инсомния . ).

    • Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

      Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, а также при выполнении работы, требующей повышенной концентрации внимания и точной координации движений, в течение суток после применения мидазолама.

       
     
 

Вернуться к оглавлению

Вверх