Оланзапин

Общие сведения

  • Клиническая фармакология

    Фармакологическое действие - антипсихотическое, нейролептическое.

    Обладает высокой аффинностью к серотониновым 5-HT 2 A (константа диссоциации K i = 4 нМ) и 5-HT 2 С (K i = 11 нМ), дофаминовым D 1 -4 (K i = 11-31 нМ), мускариновым М 1 -5 (K i = 1,9-25 нМ), гистаминовым Н 1 (K i = 7 нМ) и альфа 1 -адренорецепторам (K i = 19 нМ). Слабо взаимодействует с ГАМК А , бензодиазепиновыми и бета-адренорецепторами (K i более 10 мкМ). В условиях in vitro и in vivo обладает более выраженным сродством и активностью по отношению к 5-НТ 2 -рецепторам в сравнении с D 2 -рецепторами. По данным электрофизиологических исследований, селективно понижает возбудимость мезолимбических дофаминергических нейронов, оказывает незначительное действие на стриарные нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой серотониновых 5-HT 2 - и дофаминовых рецепторов, антихолинергические эффекты - блокадой М 1-5 -холинорецепторов, сонливость - влиянием на гистаминовые Н 1 -рецепторы, ортостатическая гипотензия - блокадой альфа 1 -адренорецепторов.

    Устраняет продуктивную симптоматику психозов (бред, галлюцинации, расстройства мышления, враждебность, подозрительность), сглаживает негативные симптомы (эмоциональный и социальный аутизм, интравертность, бедность речи). Притупляет остроту эмоциональных переживаний, ослабляет агрессивность и импульсивность поведенческих реакций, формирует толерантность к окружающей действительности и снижает инициативу. Купирует возбуждение и корригирует поведенческие и мыслительные нарушения у больных с расстройствами психики. Понижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию. Эффективен, особенно в дозах 20-60 мг/сут, в рефрактерных к терапии типичными нейролептиками случаях шизофрении: эффект постепенно развивается к концу 2 мес лечения и далее быстро нарастает, достигая максимума к концу 4 мес терапии. Имеются данные об эффективности при депрессивно-бредовом синдроме. Вызывает гиперпролактинемию (при длительном приеме), Экстрапирамидные синдромы Экстрапирамидные синдромы – группа синдромов, общими чертами которых являются нарушения произвольных движений в результате поражения базальных подкорковых ядер головного мозга или связанных с ними структур, составляющих экстрапирамидную систему. К этой группе относят акинетико-ригидный синдром (паркинсонизм) и гиперкинетические синдромы (гиперкинезы или дискинезии). К экстрапирамидным гиперкинезам относят тремор, дистонию, хорею, атетоз, баллизм, тики, миоклонию, акатизию, позднюю дискинезию, пароксизмальные дискинезии. Смотрите также Паркинсона болезнь , Гиперкинезы , Экстрапирамидная система . (редко, в основном при использовании высоких доз), увеличение массы тела (450 г/нед и более), которое может сохраняться после прекращения лечения.

    В исследованиях канцерогенности на мышах и крысах, получавших оланзапин в дозах, в 0,13-5 раз превышающих МРДЧ в течение 78 нед - 2 лет, выявлено увеличение частоты развития гемангиомы и гемангиосаркомы печени (2-5-кратное превышение МРДЧ), аденомы и аденокарциномы молочной железы (0,5-2 МРДЧ), связанных с гиперпролактинемией. Отмечены обратимые нейтро- и лимфопения, гемолитическая анемия, уменьшение темпа нарастания массы тела. Мутагенных свойств не обнаружено. Нарушение фертильности у самцов и самок крыс выявлено при 11- и 1,5-кратном превышении МРДЧ, соответственно. У самок крыс и кроликов, получавших во время беременности оланзапин в дозах, в 9 и 30 раз, соответственно, превышающих МРДЧ, тератогенных свойств не выявлено. Отмечены ранняя резорбция плодов, уменьшение массы тела и увеличение числа нежизнеспособных плодов продолжительность беременности удлинялась при 5-кратном превышении МРДЧ. Выделяется с грудным молоком крыс (данных об экскреции с женским молоком нет).

     
  • Фармакокинетика

    Хорошо всасывается из ЖКТ, прием пищи не влияет на скорость и полноту абсорбции. Биодоступность уменьшается на 40% вследствие эффекта " первого прохождения" через печень. C max достигается через 5-8 ч. Равновесная концентрация достигается через 1 нед ежедневного приема и вдвое превышает плазменную концентрацию после однократного приема. Плазменная концентрация в диапазоне доз 1-20 мг изменяется линейно и пропорциональна дозе. Связывание с белками плазмы - 93% (преимущественно с альбумином и альфа 1 -кислым гликопротеином). Проходит через гистогематические барьеры, включая ГЭБ. Объем распределения - около 1000 л.

    Биотрансформируется в печени при участии изоферментов CYP1A2 и CYP2D6 и флавин-содержащих монооксигеназ до 10-N-глюкуронида (44%) и 4-N-десметилоланзапина (31%). Оба метаболита фармакологически неактивны при плазменных концентрациях, создаваемых в диапазоне терапевтических доз оланзапина. Незначительно влияет на ферменты цитохрома Р450 (риск нежелательных фармакокинетических взаимодействий с другими ЛС незначителен). T 1/2 зависит от возраста и составляет у пациентов старше 65 лет 49-55 ч, моложе 65 лет - 29-39 ч. Плазменный клиренс составляет 12-47 л/ч (в среднем 25 л/ч) и уменьшается в 1,5 раза у людей старше 65 лет (в сравнении с молодыми), на 30% у женщин (в сравнении с мужчинами), на 40% у некурящих (в сравнении с курящими) и при нарушении функции печени. Выводится почками (57%, в неизменном виде - 7%) и кишечником (30%). Не выводится при диализе (из-за большого объема распределения и высокой степени связывания с белками плазмы).

     
  • Показания к применению
    • Шизофрения и др. психотические расстройства с выраженной продуктивной и негативной симптоматикой, аффективными расстройствами (лечение обострений, поддерживающая и длительная противорецидивная терапия).
    • Острые маниакальные или смешанные приступы при биполярном аффективном расстройстве с/без психотических проявлений, с/без быстрой смены фаз.
     
  • Способ применения и дозы

    Внутрь, независимо от приема пищи, 1 раз в сутки.

    • При шизофрении

      Начальная доза 5-10 мг/сут. Возможно увеличение дозы на 4-5-й день лечения до 15-20 мг/сут. Острая мания при биполярном расстройстве: начальная доза 15 мг/сут, диапазон суточных доз - 5-20 мг.

       

    Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и людей пожилого возраста начальная доза составляет 5 мг/сут.

     
  • Противопоказания
    • Гиперчувствительность.
    • Кормление грудью.

    С осторожностью:

    • Почечная и/или печеночная недостаточность .
    • Доброкачественная гипертрофия предстательной железы.
    • Судорожные состояния в анамнезе.
    • Болезнь Паркинсона .
    • Цереброваскулярные нарушения.
    • Болезнь Альцгеймера.
    • Сахарный диабет.
    • Эозинофилия.
    • Миелопролиферативные заболевания.
    • Паралитический илеус.
    • Закрытоугольная глаукома.
    • Одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT (особенно в пожилом возрасте).
    • Дегидратация.
    • Гиповолемия.
    • Инфаркт миокарда в анамнезе.
    • Сердечная недостаточность .
    • Рак молочной железы, в т.ч. в анамнезе.
    • Беременность.
    • Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).
     
  • Применение при беременности и кормлении грудью

    При беременности - с осторожностью, сопоставляя предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода.

    На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

     
  • Побочные действия
    • Со стороны нервной системы и органов чувств

      ГоловокружениеГоловокружение (vertigo; синоним — вертиго) – термин, которым принято обозначать искаженное восприятие положения своего тела в пространстве, ощущение мнимого движения собственного тела или окружающей обстановки. Подробнее смотрите статью Головокружение . , головная боль, мигрень , слабость, астения, сонливость, БессонницаБессонница (лат. insomnia, синоним — инсомния) – неудовлетворенность сном. Б. является синдромом проявления целого ряда заболеваний. Распространенность инсомнии может доходить до 45 % в популяции, однако только у 9-15 % людей нарушения сна становятся значимой клинической проблемой. Смотрите также статью Нарушения сна: инсомния . , тревожность, враждебность, ажитация, эйфория, Амнезия Амнезия (греч. ἀ- приставка со значением отсутствия, не-, без- и μνῆμα – память, воспоминание) – нарушение памяти (как способности накапливать и использовать в нужный момент информацию) с утратой возможности сохранять и воспроизводить приобретенные знания. Причиной амнезии могут быть заболевания, вызывающие двусторонние поражения диэнцефальной или височно-лимбической области (медиальные отделы височной доли, гиппокамп, таламус, гипоталамус, медиобазальные отделы лобной коры). Эти расстройства, касающиеся событий, произошедших после повреждения мозга, называют антероградной амнезией, а утрату воспоминаний на предшествующие поражению события – ретроградной амнезией. Амнезия в клинике часто встречается вместе с другими когнитивными (познавательными) нарушениями, но может наблюдаться как изолированное расстройство (амнестический синдром). Не утрата памяти, а ее снижение называется гипомнезией. Смотрите также статью Амнезия . , деперсонализация, фобия, обсессивно-компульсивные симптомы, НевралгияНевралгия (neuralgia; новогреч. νεῦρο - нерв, древнегреч. νεῦρον – сухожилие, волокно и ἄλγος - боль) – тип нарушения чувствительности, проявляющийся острой болью в зоне иннервации (т.е. по ходу) пораженного нерва, обычно имеющей пароксизмальный характер. Наиболее известна невралгия тройничного, языкоглоточного, затылочных нервов. , Парез Парез (paresis; греч. πάρεσις - расслабление) – частичная потеря мышечной силы вследствие нарушения иннервации мышц. Мышечную силу (степень выраженности пареза) оценивают по 5 бальной системе: 5 баллов – нормальная мышечная сила, 4 балла – сила снижена, но больной осуществляет активные движения против сопротивления врача, 3 балла – больной способен осуществлять движения против гравитации, но не против сопротивления врача, 2 балла – больной не способен противодействовать гравитации, 1 балл – возможны минимальные активные движения, 0 баллов – активные движения отсутствуют(т.е. развился паралич). Различают спастический (центральный) и вялый (периферический) парез. Смотрите также Паралич , Пирамидные нарушения . лицевого нерва, ГипестезияГипестезия (греч. ἤπιος – слабый, несильный и αἴσθησις – ощущение, чувство) – тип нарушения чувствительности, характеризующийся снижением чувствительности. , Экстрапирамидные синдромы Экстрапирамидные синдромы – группа синдромов, общими чертами которых являются нарушения произвольных движений в результате поражения базальных подкорковых ядер головного мозга или связанных с ними структур, составляющих экстрапирамидную систему. К этой группе относят акинетико-ригидный синдром (паркинсонизм) и гиперкинетические синдромы (гиперкинезы или дискинезии). К экстрапирамидным гиперкинезам относят тремор, дистонию, хорею, атетоз, баллизм, тики, миоклонию, акатизию, позднюю дискинезию, пароксизмальные дискинезии. Смотрите также Паркинсона болезнь , Гиперкинезы , Экстрапирамидная система . , в т.ч. поздняя дискинезия, Атаксия Атаксия (ataxia; греч. ἀταξία - беспорядок, отсутствие дисциплины) – собирательный термин, означающий нарушение координации движений в виде нарушения одновременной, слаженной, гармоничной работы мышц, необходимой для оптимального достижения цели двигательного акта. Смотрите также Титубация , Адиадохокинез , Интенционный тремор . , ригидность мышц шеи, мышечные подергивания, тремор, акатизия, ДизартрияДизартрия (греч. δῠσ- отрицательная приставка и (δι-)αρθρόω – ясно говорить, толково рассказывать) – нарушение процесса артикуляции (образования звуков речи), при котором страдает «техника речи», а не ее высшие функции (в отличие от афазии), проявляющееся нарушением произношения отдельных слов, слогов и звуков. Причинами дизартрии могут быть некоторые расстройства речевой мускулатуры, такие , заикание, синкопальные состояния , делирий, суицидальные тенденции, ступор, кома , субарахноидальное кровоизлияние, инсульт, НистагмНистагм (греч. νυσταγμός – сонливое состояние, дремота) – непроизвольные, ритмические колебательные движения глазных яблок, включающие медленное движение глаз в одном из направлений (медленная фаза Н.), вслед за которым следует быстрое движение глаз в противоположном направлении (быстрая фаза). Направление Н. определяется по направлению быстрой фазы. Также при рассмотрении Н. отмечают его амплитуду (низко- либо высокоамплитудный) и скорость (быстрый, медленный). У здоровых людей часто выявляется физиологический (установочный) Н. (нистагмоид). Наиболее часто Н. связан с физиологической стимуляцией или дисфункцией периферических или центральных вестибулярных структур (лабиринта, вестибулярного нерва, вестибулярных ядер ствола и их связей с мозжечком). Подробнее смотрите статью Нистагм . , диплопия, МидриазМидриаз (лат. mydriasis) – расширение зрачка. Может быть двусторонним и односторонним. Односторонний мидриаз может наблюдаться при параличе глазодвигательного нерва (сопровождается параличом наружных мышц глаза и птозом), мигрени, синдроме Эйди, одностороннем местном применении препаратов, вызывающих мидриаз, цилиарном ганглионите, одностороннем поражении передних отделов глаза. , отложение пигмента в хрусталике, катаракта, ксерофтальмия, кровоизлияния в глаз, нарушение аккомодации, амблиопия, глаукома, поражение роговицы, боль в глазах, кератоконъюнктивит, блефарит, шум и боль в ушах, глухота, нарушение вкусовых ощущений.

       
    • Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

      Ортостатическая гипотензия Ортостатическая гипотензия – одно из наиболее частых проявлений дисфункции сердечно-сосудистой системы при вегетативной недостаточности, проявляющееся снижением артериального давления (при переходе из горизонтального положения в вертикальное или при длительном стоянии), головокружением, пеленой перед глазами, головной болью или тяжестью в шейно-затылочной области, повышенной утомляемостью, предобморочным (липотимическим) состоянием, обмороками, приступами стенокардии (у больных со стенозом коронарных артерий). Диагностика О. г. проводится на основании клинических признаков, ортостатической пробы, дифференциальной диагностики основного заболевания. Лечение симптоматическое, в дополнение к терапии основного заболевания. Подробнее смотрите статью Вегетативная недостаточность . , тахикардия, брадикардия , сердцебиение, желудочковая экстрасистолия, изменения ЭКГ, остановка сердца, цианоз, вазодилатация, транзиторная лейко- и нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз, тромбоцитопения, геморрагический синдром.

       
    • Со стороны респираторной системы

      Ринит, фарингит, ларингит, изменение голоса, усиление кашля, диспноэ, апноэ, бронхиальная астма, гипервентиляция.

       
    • Со стороны органов ЖКТ

      Повышение аппетита вплоть до БулимияБулимия (bulimia; греч. βοῦς – бык и λῑμός -голод; син.: «волчий» голод, кинорексия) – болезненно усиленное чувство голода, нередко со слабостью и болями в животе, обычно сопровождающееся нарушением чувства насыщения (полифагией). Наблюдается при гиперинсулинизме, поражениях гипоталамо-гипофизарной, диэнцефальной областей головного мозга, эпилепсии, психических расстройствах. , жажда, сухость во рту, усиление слюноотделения, афтозный стоматит, гингивит, глоссит, ДисфагияДисфагия (dysphagia; греч. δῠσ- отрицательная приставка и φᾰγεῖν - есть) – общее название нарушений глотания вследствие поражений системы глотания на разных уровнях (от мышечного до надъядерного).. Клинически проявляется затруднением или невозможностью глотания, болями в момент глотания, попаданием пищи или жидкости в нос, гортань. Попадание пищи в воздухоносные пути вызывает кашель, . отрыжка, эзофагит, тошнота, рвота , гастрит , гастроэнтерит, энтерит, мелена, ректальное кровотечение. запор, метеоризм, недержание кала, преходящее повышение активности печеночных трансаминаз, гамма-глутамилтранспептидазы и креатинфосфокиназы , гепатит.

       
    • Со стороны обмена веществ

      Гиперпролактинемия, увеличение (редко уменьшение) массы тела, сахарный диабет, гипергликемия, диабетический кетоацидоз, диабетическая кома, зоб.

       
    • Со стороны мочеполовой системы

      Дизурия (в т.ч. полиурия), гематурия, пиурия, альбуминурия, недержание мочи, инфекции мочевыводящих путей, цистит, понижение либидо, импотенция, нарушения эякуляции, приапизм, гинекомастия, галакторея, боль в молочных железах, фиброз матки, предменструальный синдром, мено- и метроррагия, аменорея.

       
    • Со стороны опорно-двигательного аппарата

      Артрит, артралгия, бурсит, Миастения Основная причина М. — блокада ацетилхолиновых рецепторов постсинаптической мембраны (нервномышечных синапсов скелетных мышц) поликлональными аутоантителами (иммунозависимая М.). Возможно также уменьшения числа или недостаточная чувствительность ацетилхолиновых рецепторов к ацетилхолину, нарушения синтеза ацетилхолина в связи с дефектами ферментативных систем. Основой терапии М. являются антихолинэстеразные препараты (калимин, неостигмин). Кортикостероиды, плазмаферез, гамма терапия области тимуса, иммуносупрессоры и тимэктомия являются значимыми при недостаточной эффективности АХЭП и нарастании симптоматики. Смотрите также статью Миастения . , миопатия, судороги икроножных мышц, боль в костях.

       
    • Со стороны кожных покровов

      Фотосенсибилизация, алопеция, гирсутизм, сухость кожи, экзема, себорея, контактный дерматит, язвенные поражения кожи, изменение цвета кожи, макулопапуллезная сыпь.

       
    • Аллергические реакции

      Крапивница.

       
    • Прочие

      Лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром, лимфоаденопатия, боль в груди или в животе, периферические отеки, синдром отмены, злоупотребление (возможно).

       
     
  • Взаимодействие

    Активированный уголь (1 г) уменьшает C max и AUC на 60%.

    Однократный прием циметидина (800 мг) или алюминий- и магнийсодержащих антацидов не влияет на биодоступность оланзапина.

    Карбамазепин (400 мг/сут) повышает клиренс на 50%.

    Препараты, индуцирующие активность CYP1A2 и глюкуронилтрансферазы ( омепразол , рифампицин и др.), повышают выведение оланзапина, ингибиторы CYP1A2 ( флувоксамин и др.) уменьшают его.

    Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) увеличивает C max оланзапина на 16% и уменьшает его клиренс на 16%.

    В клинических испытаниях показано, что однократное введение оланзапина на фоне терапии имипрамином , дезипрамином , варфарином , теофиллином или диазепамом не сопровождалось подавлением метаболизма указанных ЛС. Не выявлено признаков лекарственного взаимодействия при сочетании с литием или бипериденом . На фоне равновесной концентрации оланзапина изменения фармакокинетики этанола не отмечалось, при одновременном приеме возможно усиление фармакологических эффектов оланзапина, в частности седативного действия. При одновременном приеме с диазепамом , этанолом и антигипертензивными средствами повышается риск развития ортостатической гипотензии. Усиливает эффект антихолинергических средств. Ослабляет эффект леводопы и других агонистов дофаминовых рецепторов. Вероятность повышения уровня печеночных трансаминаз возрастает при одновременном приеме с гепатотоксическими средствами. Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроатами маловероятно.

     
  • Передозировка
    • Симптомы: тошнота , аспирация, возбуждение, агрессивность, сонливость, спутанность речи, Экстрапирамидные синдромы Экстрапирамидные синдромы – группа синдромов, общими чертами которых являются нарушения произвольных движений в результате поражения базальных подкорковых ядер головного мозга или связанных с ними структур, составляющих экстрапирамидную систему. К этой группе относят акинетико-ригидный синдром (паркинсонизм) и гиперкинетические синдромы (гиперкинезы или дискинезии). К экстрапирамидным гиперкинезам относят тремор, дистонию, хорею, атетоз, баллизм, тики, миоклонию, акатизию, позднюю дискинезию, пароксизмальные дискинезии. Смотрите также Паркинсона болезнь , Гиперкинезы , Экстрапирамидная система . , дыхательная недостаточность (угнетение дыхательного центра), артериальная гипертензия или гипотензия, тахикардия , аритмия , остановка сердца и дыхания, нарушение сознания, угнетение ЦНС (от седативного эффекта до комы ), делирий, судороги, злокачественный нейролептический синдром. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) - 1500 мг.
    • Лечение: промывание желудка (искусственно вызывать рвоту не рекомендуется), прием активированного угля , слабительных средств, мониторинг ЭКГ, поддержание жизненно важных функций, ИВЛ. Специфического антидота нет. Диализ неэффективен. При необходимости вазопрессорной терапии следует избегать назначения дофамина , эпинефрина и других симпатомиметиков (усиление гипотензии из-за суммации эффектов бета-агонистов и альфа-адреноблокирующего действия оланзапина).
     
  • Меры предосторожности

    При сочетании факторов, замедляющих метаболизм оланзапина (больные женского пола, старческого возраста, некурящие), следует применять в уменьшенной дозировке.

    Требуется тщательное наблюдение за пациентами с суицидальными наклонностями, особенно в начале лечения. Во время лечения следует регулярно контролировать активность печеночных трансаминаз, особенно у пациентов с нарушением функции печени.

    В период лечения исключается прием алкоголя.

    При появлении симптомов злокачественного нейролептического синдрома (лихорадка, мышечное напряжение, Акинезия Акинезия (гипокинезия) (греч. ἀ- приставка со значением отсутствия, не-, без-, и ἀκῑνησία - неподвижность) – 1. Неподвижность, невозможность или значительное снижение возможности мышечных сокращений, произвольных и непроизвольных движений по силе, объёму, скорости. Разного рода недостатки двигательной функции, отсутствие активных движений. 2. Экстрапирамидное расстройство, при котором несостоятельность движений проявляется в их недостаточной продолжительности, скорости, амплитуде, снижения количества участвующих в них мышц и степени разнообразия двигательных актов. Является классической составляющей акинетико-ригидного синдрома (синдрома паркинсонизма) 3. Ограничение общей двигательной активности не экстрапирамидного происхождения, как то при параличах и парезах в ногах и руках, нарушениях походки в связи с атаксией, апраксией или резким повышением мышечного тонуса (например, при спастичности в ногах), а также при депрессии, кататонии, некоторых психогенных расстройствах движений. Смотрите также термин Гипокинезия . , тахикардия , лейкоцитоз, повышение креатинфосфокиназы ) необходима немедленная отмена препарата.

    Учитывая возможность развития акатизии, при появлении на фоне лечения двигательного беспокойства, неусидчивости, постоянного стремления к движениям необходимо уменьшение дозы и назначение противопаркинсонических средств.

    • Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

      С осторожностью назначают водителям транспортных средств и людям, деятельность которых требует повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

       
     
 

Вернуться к оглавлению

Вверх