Прамипексол

Общие сведения

  • Клиническая фармакология

    Фармакологическое действие - противопаркинсоническое.

    Неэрготаминовый агонист дофаминовых рецепторов. Высокоселективно стимулирует дофаминовые рецепторы в полосатом теле, преимущественно D 3 -подтип семейства D 2 -рецепторов (при этом обладает несколько меньшей аффинностью к D 2 - и D 4 -подтипу семейства D 2 -рецепторов). По данным электрофизиологических исследований на животных активирует дофаминовые рецепторы в полосатом теле и черной субстанции, влияя, таким образом, на уровень импульсации в нейронах полосатого тела.

    Уменьшает тяжесть двигательных нарушений на любой стадии заболевания. Ослабляет симптоматику болезни ( Брадикинезия Брадикинезия (bradykinesia; бради- + греч. kinesis движение) – замедленность движений, составляющая гипокинезии – одного из основных признаков болезни Паркинсона . , Паркинсонический треморПаркинсонический тремор – любой вид дрожания у больного с болезнью Паркинсона. Возможны несколько вариантов тремора. Классический паркинсонический тремор покоя частотой 3-6 Гц внешне напоминает «скатывание пилюль», он ослабевает при движении, но усиливается в покое, при ходьбе и отвлечении внимания. Паркинсонический тремор часто (обычно) бывает асимметричным или односторонним (со временем приобретая двусторонний характер). Наиболее часто тремор покоя бывает в руках, иногда вовлекаются ноги, подбородок, губы, весьма редко голова. Постуральный тремор нередко сочетается с тремором покоя причем, как правило, бывает той же частоты и локализации. Дифференциально-диагностическим признаком постурального тремора при паркинсонизме от эссенциального служит то, что он появляется не сразу после вытягивания рук вперед, а спустя несколько секунд. У ряда больных при паркинсонизме выявляется высокочастотный (6-12Гц) постурально-кинетический тремор, напоминающий эссенциальный тремор, который иногда появляется за несколько месяцев или лет до развития основных проявлений паркинсонизма. Смотрите также Тремор, Паркинсонизм. , ригидность и др.), уменьшает выраженность двигательных флуктуаций и дискинезий. Снижает выраженность ДепрессияДепрессия (от лат. depressio — подавление) — психическое расстройство, которое относят к аффективным расстройствам (расстройствам настроения). Д. характеризуется угнетенным тоскливым настроением с негативной, пессимистической самооценкой своего положения и будущего, чувством покинутости, которое сочетается с тревогой, снижением психомоторной активности, быстрой утомляемостью, соматоформными проявлениями (потеря аппетита, похудение, запоры, снижение либидо), нарушениями сна. и нейропсихологических нарушений, в т.ч. когнитивных функций.

    В экспериментальных работах было продемонстрировано нейропротективное действие (стимулирует продукцию нейротрофических факторов и др.), способствуя, таким образом, замедлению дегенерации дофаминергических нейронов.

    Применяется при болезни Паркинсона как в виде монотерапии, так и в комбинации с леводопой . Эффективность прамипексола была показана в рандомизированных контролируемых исследованиях, как у больных с ранней стадией болезни Паркинсона, не получавших одновременного лечения препаратами леводопы, так и у больных с выраженной стадией заболевания при одновременном применении препаратов леводопы. Использование прамипексола в комбинированной терапии позволяет уменьшить дозу леводопы (в ряде исследований - почти на треть) при улучшении показателей II (" Повседневная активность" ) и III (" Моторные функции" ) частей шкалы UPDRS (унифицированная шкала оценки БП) и уменьшении продолжительности " периода выключения" .

    Показана эффективность применения прамипексола при лечении синдрома беспокойных ног.

    В 2-годичных исследованиях на животных (мыши и крысы) не выявлено канцерогенного действия. Не проявлял мутагенного действия в тестах in vitro и in vivo.

    При исследовании фертильности у крыс, получавших прамипексол в дозе 2,5 мг/кг/сут (в 5,4 раза превышающей терапевтическую дозу в мг/м 2 для человека), у животных наблюдалось удлинение сроков эструса и ингибирование имплантации. Эти эффекты были связаны с понижением в сыворотке уровня пролактина (необходимого для имплантации и сохранения ранней беременности у крыс).

    У беременных крыс, получавших прамипексол в дозе 2,5 мг/кг/сут (в 5,4 раза превышающей терапевтическую дозу в мг/м 2 для человека), наблюдалось ингибирование имплантации. Введение беременным крысам в дозе 1,5 мг/кг/сут в период органогенеза (с 7 по 16 день беременности) сопровождалось высокой частотой полной резорбции эмбриона. Эти изменения были связаны с понижением в сыворотке уровня пролактина, необходимого для имплантации и сохранения беременности на ранних сроках у крыс (но не у кроликов и человека). Поскольку в этих исследованиях наблюдалось прекращение беременности и ранняя потеря эмбриона, потенциальная тератогенность не была адекватно оценена. У потомков крыс, получавших прамипексол в дозе 0,5 мг/кг/сут или выше в период последней части беременности и на всем протяжении лактации, наблюдалась задержка постнатального роста. У беременных кроликов, получавших дозы до 10 мг/кг/сут в период органогенеза, не было выявлено отрицательного влияния на эмбриофетальное развитие.

    При введении радиоактивно меченной одноразовой дозы лактирующим крысам в их молоке определялась радиоактивность, при этом ее уровень в молоке был в 3-6 раз выше, чем в плазме в те же интервалы времени.

    В ряде исследований было показано, что прамипексол ингибирует секрецию пролактина у человека и крыс.

     
  • Фармакокинетика

    Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C max достигается примерно через 2 ч. Прием пищи увеличивает время достижения C max на 1 ч, но не влияет на полноту абсорбции. Абсолютная биодоступность - более 90%, объем распределения - около 500 л, связывание с белками плазмы - 15%. Накапливается в эритроцитах (соотношение концентрации в эритроцитах к концентрации в плазме равно 2). Равновесная концентрация в крови достигается в течение 2 дней после начала приема.

    T 1/2 у молодых здоровых добровольцев - 8 ч, у пожилых добровольцев - 12 ч. Экскретируется преимущественно почками (секретируется почечными канальцами, возможно через систему транспорта органических катионов) - 90% введенной дозы, практически полностью в неизмененном виде. Почечный клиренс - около 400 мл/мин. Клиренс у женщин на 30% ниже, чем у мужчин (что может быть обусловлено различием в массе тела). У пациентов с болезнью Паркинсона клиренс может снижаться на 30% по сравнению со здоровыми пожилыми добровольцами. У пожилых людей (65 лет и старше) клиренс на 30% ниже, а T 1/2 увеличен на 40% по сравнению с T 1/2 у молодых здоровых добровольцев (возраст менее 40 лет).

    При умеренном нарушении функции почек ( Cl креатинина 40 мл/мин) клиренс снижается на 60% по сравнению со здоровыми испытуемыми, при выраженном нарушении (Cl креатинина 20 мл/мин) - на 75%. Клиренс крайне низок у больных, находящихся на гемодиализе.

     
  • Способ применения и дозы

    Внутрь, 3 раза в сутки.

    • Начальная доза на любой стадии болезни Паркинсона - по 0,375 мг/сут. При необходимости дозу увеличивают, но не чаще чем каждые 5-7 дней (до достижения оптимального терапевтического эффекта с учетом появления побочных эффектов).
    • 2-я неделя лечения - 0,75 мг/сут.
    • 3-я неделя - 1,5 мг/сут.
    • 4-я и последующие недели, увеличивают дозу на 0,75 мг в неделю, до максимальной - 4,5 мг/сут.

    Поддерживающая доза - 1,5-4,5 мг/сут в 3 приема. При комбинации с леводопой, доза леводопы может быть снижена.

    • У пациентов с почечной недостаточностью доза зависит от клиренса креатинина
      • При Cl креатинина - более 60 мл/мин - по 0,125 мг 3 раза в сутки (максимальная доза - по 1,5 мг 3 раза в сутки).
      • При 35-59 мл/мин - по 0,125 мг 2 раза в сутки (максимум - по 1,5 мг 2 раза в сутки).
      • При 15-34 мл/мин - 0,125 мг 1 раз в сутки (максимум - 1,5 мг 1 раз в сутки).
       
     
  • Противопоказания
    • Гиперчувствительность.

    С осторожностью:

    • Беременность.
    • Кормление грудью.
     
  • Применение при беременности и кормлении грудью

    Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований по применению во время беременности не проводили).

    На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (данные о проникновении в грудное молоко у человека отсутствуют).

     
  • Побочные действия
    • Со стороны нервной системы и органов чувств

      Астения, сонливость, бессонница, галлюцинации, бред, Амнезия Амнезия (греч. ἀ- приставка со значением отсутствия, не-, без- и μνῆμα – память, воспоминание) – нарушение памяти (как способности накапливать и использовать в нужный момент информацию) с утратой возможности сохранять и воспроизводить приобретенные знания. Причиной амнезии могут быть заболевания, вызывающие двусторонние поражения диэнцефальной или височно-лимбической области (медиальные отделы височной доли, гиппокамп, таламус, гипоталамус, медиобазальные отделы лобной коры). Эти расстройства, касающиеся событий, произошедших после повреждения мозга, называют антероградной амнезией, а утрату воспоминаний на предшествующие поражению события – ретроградной амнезией. Амнезия в клинике часто встречается вместе с другими когнитивными (познавательными) нарушениями, но может наблюдаться как изолированное расстройство (амнестический синдром). Не утрата памяти, а ее снижение называется гипомнезией. Смотрите также статью Амнезия . , спутанность сознания, ГоловокружениеГоловокружение (vertigo; синоним — вертиго) – термин, которым принято обозначать искаженное восприятие положения своего тела в пространстве, ощущение мнимого движения собственного тела или окружающей обстановки. Подробнее смотрите статью Головокружение . , тревожность, депрессия, ДисфагияДисфагия (dysphagia; греч. δῠσ- отрицательная приставка и φᾰγεῖν - есть) – общее название нарушений глотания вследствие поражений системы глотания на разных уровнях (от мышечного до надъядерного).. Клинически проявляется затруднением или невозможностью глотания, болями в момент глотания, попаданием пищи или жидкости в нос, гортань. Попадание пищи в воздухоносные пути вызывает кашель, , ДистонияДистония (dystonia; греч. δῠσ- отрицательная приставка и τόνος - напряжение) – , нарушения мышления, суицидальная настроенность, экстрапирамидный синдром, дискинезия, тремор, гипостезия, ГипокинезияГипокинезия (греч. ἤπιος – слабый, несильный и κίνησις - движение) – экстрапирамидное двигательное нарушение, которое характеризуется замедленностью движений (брадикинезия), затруднением инициации движений, неспособностью генерировать адекватное по силе и темпу мышечное усилие (гипометрия), например, при изменении положения тела, быстрым уменьшением амплитуды и скорости при повторяющемся движении (олигокинезия), например, при сжимании и разжимании кисти. Г. также может проявляться такими симптомами как гипомимия (бедность реакции лицевой мимики), редкое мигание, гипофония (тихая речь), микрография (мелкий почерк), укорочение длины шага, ахейрокинез (уменьшение размахивания руками при ходьбе), затруднениями при вставании со стула и поворотах, ходьбе. Г. является одним из основных признаков болезни Паркинсона и паркинсонизма, а также включается в структуру гипокинетических экстрапирамидных и смешанных синдромов. , миоклонус, Атаксия Атаксия (ataxia; греч. ἀταξία - беспорядок, отсутствие дисциплины) – собирательный термин, означающий нарушение координации движений в виде нарушения одновременной, слаженной, гармоничной работы мышц, необходимой для оптимального достижения цели двигательного акта. Смотрите также Титубация , Адиадохокинез , Интенционный тремор . , нарушение координации движений, диплопия, паралич аккомодации, конъюнктивит, ослабление слуха в единичных случаях. При быстром уменьшении дозы или резкой отмене - злокачественный нейролептический синдром (гипертермия, мышечная ригидность, нарушение сознания , вегетативная лабильность).

       
    • Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

      Ортостатическая гипотензия Ортостатическая гипотензия – одно из наиболее частых проявлений дисфункции сердечно-сосудистой системы при вегетативной недостаточности, проявляющееся снижением артериального давления (при переходе из горизонтального положения в вертикальное или при длительном стоянии), головокружением, пеленой перед глазами, головной болью или тяжестью в шейно-затылочной области, повышенной утомляемостью, предобморочным (липотимическим) состоянием, обмороками, приступами стенокардии (у больных со стенозом коронарных артерий). Диагностика О. г. проводится на основании клинических признаков, ортостатической пробы, дифференциальной диагностики основного заболевания. Лечение симптоматическое, в дополнение к терапии основного заболевания. Подробнее смотрите статью Вегетативная недостаточность . , тахикардия , аритмия .

       
    • Со стороны респираторной системы

      Одышка, ринит, фарингит, синусит, гриппоподобный синдром, усиление кашля.

       
    • Со стороны органов ЖКТ

      Тошнота, рвота , диспепсия , метеоризм, диарея, сухость во рту, Анорексия Анорексия (anorexia; ан- + греч. orexis желание есть, аппетит) – отсутствие аппетита при наличии физиологической потребности в питании, обусловленное нарушениями деятельности пищевого центра. Различают несколько типов анорексии. Анорексия невротическая возникает при чрезмерном возбуждении коры большого мозга, особенно при отрицательных эмоциях. Анорексия нейродинамическая обусловлена торможением центра аппетита при воздействии чрезвычайных, например болевых раздражителей. Анорексия нервно-психическая (А. нервная, кахексия нервная) – упорный, обусловленный психическим заболеванием отказ от приема пищи, сопровождающийся исхуданием и другими симптомами голодания. Анорексия может быть первичной – при гипоталамической недостаточности у детей раннего возраста, синдроме Каннера, депрессивных состояниях, шизофрении и вторичной – при невротических состояниях, а также вследствие длительного ограничения в еде с целью похудания. Наряду с анорексией выделяют гипорексию (снижение, аппетита), булимию (см.), а также избирательный и извращенный аппетит (пикацизм). , запор.

       
    • Со стороны опорно-двигательного аппарата

      Гипертонус мышц, судороги в мышцах ног, мышечные подергивания, Миастения Основная причина М. — блокада ацетилхолиновых рецепторов постсинаптической мембраны (нервномышечных синапсов скелетных мышц) поликлональными аутоантителами (иммунозависимая М.). Возможно также уменьшения числа или недостаточная чувствительность ацетилхолиновых рецепторов к ацетилхолину, нарушения синтеза ацетилхолина в связи с дефектами ферментативных систем. Основой терапии М. являются антихолинэстеразные препараты (калимин, неостигмин). Кортикостероиды, плазмаферез, гамма терапия области тимуса, иммуносупрессоры и тимэктомия являются значимыми при недостаточной эффективности АХЭП и нарастании симптоматики. Смотрите также статью Миастения . , артрит, бурсит.

       
    • Прочие

      Лихорадка, периферические отеки, потливость, повышение внутриглазного давления, понижение либидо, импотенция, уменьшение массы тела, учащение мочеиспускания, инфекции мочевыводящих путей, болевой синдром, в т.ч. боль в грудной клетке, боль в животе, боль в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, боль в шее, изменение голоса, повышение активности КФК , аллергические реакции.

       
     
  • Взаимодействие

    Повышает C max леводопы на 40% и уменьшает время ее достижения с 2,5 до 0,5 ч. Циметидин увеличивает AUC прамипексола (на 50%) и T 1/2 (на 40%).

    При одновременном приеме ЛС, которые секретируются катионной транспортной системой почек ( ранитидин , дилтиазем , триамтерен , верапамил , хинидин и хинин и др.) клиренс прамипексола снижается примерно на 20%. Антагонисты дофамина, в т.ч. нейролептики (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены) и метоклопрамид , могут уменьшать эффективность.

     
  • Передозировка

    Лечение: промывание желудка, поддерживающая терапия - в/в введение жидкости, контроль ЭКГ при появлении признаков возбуждения ЦНС могут быть показаны нейролептики (фенотиазины, бутирофеноны). Специфический антидот неизвестен.

     
  • Меры предосторожности

    Больные должны быть предупреждены о риске возникновения галлюцинаций (особенно пожилые пациенты), возможности развития ортостатической гипотензии (в начале лечения или при повышении дозы).

    С осторожностью назначают пациентам с почечной недостаточностью в анамнезе. При очень тяжелом нарушении функции почек (Cl креатинина менее 15 мл/мин и у больных на гемодиализе) клинический опыт применения прамипексола недостаточен.

    Отмену прамипексола рекомендуется проводить постепенно (в течение 1 нед).

    Не следует применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.

     
 

Вернуться к оглавлению

Вверх