Саквинавир

Общие сведения

  • Клиническая фармакология

    Фармакологическое действие - ингибирующее протеазу ВИЧ.

    Является пептидоподобным структурным миметиком специфических участков связывания протеаз на вирусных белках-предшественниках (молекула точно соответствует активным участкам протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Ингибирует протеазу ВИЧ, расщепление вирусных белков-предшественников в инфицированных клетках и образование активных белков, необходимых для окончательного формирования вирусных частиц, способных вызвать инфекционный процесс. В экспериментах in vitro установлено, что ингибирование протеазы ВИЧ и близкородственных вирусов является селективным (аффинность к протеазам человека примерно в 50000 раз ниже) и обратимым. Непосредственно действует на фермент-мишень вируса и не нуждается в метаболической активации (в отличие от нуклеозидных аналогов), поэтому обладает широким спектром действия, включающим клетки, находящиеся в покое. В клетках лимфоидного и моноцитарного ряда, в культуре лимфоцитов и моноцитов, инфицированных лабораторными штаммами или клиническими изолятами ВИЧ-1 активен в наномолярных концентрациях. В экспериментах на культуре клеток проявляет синергизм (аддитивное действие) в отношении ВИЧ-1 в двойных и тройных комбинациях с ингибиторами обратной транскриптазы ( зидовудин , зальцитабин , диданозин и др.) без усиления цитотоксичности.


    В рандомизированных двойных слепых исследованиях показано преимущество комбинированной терапии саквинавиром в сочетании с зидовудином и/или зальцитабином по сравнению с терапией только зидовудином и/или зальцитабином по клиническим показателям (увеличение времени до возникновения первого состояния, определяющего диагноз СПИДа, или до летального исхода) и динамике биологических маркеров (число CD4-клеток и концентрация РНК ВИЧ в плазме). Не рекомендуется для монотерапии, так как противовирусная активность в этом случае не продемонстрирована.

    После многократного проведения изолятов ВИЧ через среды с возрастающими концентрациями препарата были получены штаммы с пониженной чувствительностью к саквинавиру. При этом анализ аминокислотной последовательности изолятов свидетельствовал о замещении аминокислот в положении 48 ( глицина на валин , G48V) и 90 ( лейцина на метионин , L90М). У больных, получавших саквинавир и имеющих резистентные изоляты вируса, обнаружено два четко определенных и постоянных типа мутаций протеазы вируса: L90M или G48V ("генотипическая резистентность").

    Развитие перекрестной резистентности с ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно вследствие различия ферментов-мишеней. Устойчивые к зидовудину изоляты ВИЧ-1 полностью чувствительны к саквинавиру, и, наоборот, изоляты, устойчивые к саквинавиру, чувствительны к зидовудину. Показано, что комбинация саквинавира с зидовудином ограничивает развитие устойчивости к последнему, а сочетание с зидовудином и зальцитабином может тормозить развитие резистентности к саквинавиру. В клинических изолятах встречается перекрестная резистентность с другими ингибиторами протеаз ВИЧ ( индинавир , нелфинавир , ритонавир ).

    Данные, полученные в экспериментах на животных, не свидетельствуют о наличии прямого или косвенного повреждающего действия на течение беременности, формирование эмбриона или плода и постнатальное развитие. В исследованиях in vitro мутагенного и генотоксического действия не выявлено. Изучение канцерогенного эффекта не проводилось.

     
  • Фармакокинетика

    Всасывается не полностью (около 30%). Прием высококалорийной пищи увеличивает время достижения C max (от 2,4 до 3,8 ч) и ее значение (от 3 нг/мл до 35,5 нг/мл). Абсолютная биодоступность в присутствии пищи - в среднем 4% (1-9%), выражен эффект "первого прохождения" через печень. При многократном приеме AUC и C max в 2,5 раза выше, чем после однократного. При идентичном режиме дозирования у ВИЧ-инфицированных пациентов AUC и C max в 2 раза больше, чем у здоровых добровольцев.

    Хорошо распределяется по тканям организма. Средний объем распределения в равновесном состоянии после в/в введения в дозе 12 мг - 700 л. Связывание с белками плазмы составляет 98%, не зависит от концентрации в диапазоне 15-700 нг/мл. Плохо проникает в спинномозговую жидкость (концентрация в спинномозговой жидкости ничтожно мала по сравнению с уровнем в плазме).

    Подвергается интенсивному метаболизму в печени, который более чем на 90% опосредуется специфическим изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450, быстро превращается в ряд моно- и дигидроксилированных неактивных производных. Характеризуется быстрым системным Cl - 1,14 л/ч/кг (80 л/ч), среднее время нахождения в организме - 7 ч.

    Выводится преимущественно кишечником (96% в течение 48 ч), незначительно - с мочой (1%).

    Фармакокинетические параметры при клинических исследованиях не зависели от пола испытуемых. Кумулирует при многократном приеме, в равновесном состоянии AUC возрастает на 150% по сравнению с однократным приемом.

     
  • Показания к применению
    • Комбинированная терапия ВИЧ-инфекции в сочетании с противоретровирусными средствами.
     
  • Способ применения и дозы

    Внутрь.

    1200 мг 3 раза в сутки (саквинавира мезилат - 600 мг 3 раза в сутки), не позже, чем через 2 ч после еды. Назначение дозы меньше 3600 мг/сут (саквинавира мезилата - 1800 мг/сут) не рекомендуется. При комбинировании с др. ингибиторами протеазы возможно уменьшение дозы.

     
  • Противопоказания
    • Гиперчувствительность.

    С осторожностью:

    • Тяжелое поражение печени (возможно повышение концентрации в плазме).
    • Выраженная почечная недостаточность.
    • Возраст до 16 и старше 65 лет (безопасность и эффективность применения в этих возрастных группах не определены).
     
  • Применение при беременности и кормлении грудью

    В период беременности возможно только в исключительных случаях (отсутствует опыт клинического применения).

    На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

     
  • Побочные действия
    • Со стороны нервной системы и органов чувств

      Головная боль (8%), периферическая нейропатия (8%), Парестезии Парестезии (paraesthesia; греч. πᾰρᾰ- возле, рядом, вблизи, и αἴσθησις -чувство, ощущение) – тип нарушения чувствительности, характеризующийся спонтанными, иногда индуцированными патологическими ощущениями (покалывание, ползание мурашек, онемение, жжение и т. д.), не имеющих неприятного болезненного характера. (6%), онемение конечностей (5%), ГоловокружениеГоловокружение (vertigo; синоним — вертиго) – термин, которым принято обозначать искаженное восприятие положения своего тела в пространстве, ощущение мнимого движения собственного тела или окружающей обстановки. Подробнее смотрите статью Головокружение . (2%), ДепрессияДепрессия (от лат. depressio — подавление) — психическое расстройство, которое относят к аффективным расстройствам (расстройствам настроения). Д. характеризуется угнетенным тоскливым настроением с негативной, пессимистической самооценкой своего положения и будущего, чувством покинутости, которое сочетается с тревогой, снижением психомоторной активности, быстрой утомляемостью, соматоформными проявлениями (потеря аппетита, похудение, запоры, снижение либидо), нарушениями сна. (≥ 2%), слабость (≥ 2%), астенический синдром (≥ 2%), спутанность сознания , сонливость, Атаксия Атаксия (ataxia; греч. ἀταξία - беспорядок, отсутствие дисциплины) – собирательный термин, означающий нарушение координации движений в виде нарушения одновременной, слаженной, гармоничной работы мышц, необходимой для оптимального достижения цели двигательного акта. Смотрите также Титубация , Адиадохокинез , Интенционный тремор . , судороги, суицидальная попытка.

       
    • Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови

      Гипертензия , гипотензия, цианоз, синкопе , тромбофлебит, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения.

       
    • Со стороны органов ЖКТ

      Диарея (17%), тошнота (8%), рвота (3%), язвенный стоматит (6%), дискомфорт в брюшной полости (4%), абдоминальная боль (3%), метеоризм (2%), хейлит, ДисфагияДисфагия (dysphagia; греч. δῠσ- отрицательная приставка и φᾰγεῖν - есть) – общее название нарушений глотания вследствие поражений системы глотания на разных уровнях (от мышечного до надъядерного).. Клинически проявляется затруднением или невозможностью глотания, болями в момент глотания, попаданием пищи или жидкости в нос, гортань. Попадание пищи в воздухоносные пути вызывает кашель, , диспепсия (≥ 5%), запор (≥ 2%), кишечная непроходимость, гепатит, желтуха , портальная гипертензия.

       
    • Со стороны обмена веществ

      Гипергликемия, сахарный диабет, кетоацидоз, ожирение, дегидратация.

       
    • Со стороны мочеполовой системы

      Нефролитиаз.

       
    • Со стороны кожных покровов

      Кожные высыпания (5%), зуд (3%), дерматит, эритема, бородавки, синдром Стивенса - Джонсона.

       
    • Прочие

      Оссалгия, МиалгияМиалгия (греч. μῦς, μῠός – мышца, ἀλγέω — чувствовать боль) – мышечная боль. Миалгии относят к тем случаям миогенных болей, когда боль в мышце возникает в отсутствие каких-либо объективных изменений в ней. Возникновение первичной М. может быть обусловлено спазмом, сдавлением, травмой, воспалением, ишемией мышц, а также может быть спонтанными, возникать (≥2%), ксерофтальмия, лихорадка, повышение активности трансаминаз и креатинфосфокиназы.

       
    • При комбинированной терапии (дополнительно)
      • С зальцитабином

        БессонницаБессонница (лат. insomnia, синоним — инсомния) – неудовлетворенность сном. Б. является синдромом проявления целого ряда заболеваний. Распространенность инсомнии может доходить до 45 % в популяции, однако только у 9-15 % людей нарушения сна становятся значимой клинической проблемой. Смотрите также статью Нарушения сна: инсомния . , рвота , нарушение аппетита, гипогликемия.

         
      • С зидовудином

        Приливы, нарушение пигментации кожи, эйфория, БессонницаБессонница (лат. insomnia, синоним — инсомния) – неудовлетворенность сном. Б. является синдромом проявления целого ряда заболеваний. Распространенность инсомнии может доходить до 45 % в популяции, однако только у 9-15 % людей нарушения сна становятся значимой клинической проблемой. Смотрите также статью Нарушения сна: инсомния . , раздражительность, сухость во рту, Анорексия Анорексия (anorexia; ан- + греч. orexis желание есть, аппетит) – отсутствие аппетита при наличии физиологической потребности в питании, обусловленное нарушениями деятельности пищевого центра. Различают несколько типов анорексии. Анорексия невротическая возникает при чрезмерном возбуждении коры большого мозга, особенно при отрицательных эмоциях. Анорексия нейродинамическая обусловлена торможением центра аппетита при воздействии чрезвычайных, например болевых раздражителей. Анорексия нервно-психическая (А. нервная, кахексия нервная) – упорный, обусловленный психическим заболеванием отказ от приема пищи, сопровождающийся исхуданием и другими симптомами голодания. Анорексия может быть первичной – при гипоталамической недостаточности у детей раннего возраста, синдроме Каннера, депрессивных состояниях, шизофрении и вторичной – при невротических состояниях, а также вследствие длительного ограничения в еде с целью похудания. Наряду с анорексией выделяют гипорексию (снижение, аппетита), булимию (см.), а также избирательный и извращенный аппетит (пикацизм). , гипермоторика кишечника, обесцвечивание кала, глоссит, ларингит, расстройство мочеиспускания, миелолейкоз.

         
      • С зальцитабином и зидовудином

        Бессонница, снижение интеллекта, раздражительность, эйфория, нарушение зрения и вкусовых ощущений, поражение слизистых оболочек, глоссит, фарингит, одышка, нарушение аппетита, панкреатит , потливость.

         
       
     
  • Передозировка

    Сообщалось об одном случае приема в дозе 8000 мг. Через 2 ч после приема у больного была вызвана рвота, никаких отрицательных последствий не отмечалось.

     
  • Меры предосторожности

    Рекомендуется строго соблюдать режим приема. При возникновении тяжелых токсических явлений лечение следует прервать.

    В период лечения необходим мониторинг уровня гликемии в связи с возможностью развития гипергликемии или сахарного диабета.

    Коррекции дозы у больных с легким и умеренным поражением почек и печени не требуется. Известны случаи ухудшения состояния печени и появления портальной гипертензии у пациентов с уже имевшимся гепатитом В или С, циррозом или другой патологией печени (причинная связь с приемом саквинавира не установлена). При легкой и умеренной почечной и/или печеночной недостаточности лечение не сопровождается ухудшением лабораторных показателей.

    У больных гемофилией типа А и В повышается риск кровотечения и спонтанного образования гематом.

    Возможно перераспределение и накопление жировой клетчатки по типу центрального ожирения, отложение жира на задней поверхности шеи ("климактерический горбик").

    Саквинавир не излечивает ВИЧ-инфекцию, на фоне лечения возможно возникновение СПИД-ассоциированных заболеваний, в т.ч. оппортунистических инфекций. Данные о влиянии лечения на риск передачи ВИЧ отсутствуют.

     
 

Вернуться к оглавлению

Вверх