+7(495)755-93-95

Силденафила цитрат

Общие сведения

  • Клиническая фармакология

    Фармакологическое действие - улучшающее эректильную функцию.

    Силденафил оказывает периферическое действие, селективно ингибируя цГМФ-специфическую фосфодиэстеразу типа 5 (ФДЭ5), которая ответственна за распад цГМФ в кавернозных телах. Физиологический механизм эрекции предполагает высвобождение оксида азота в кавернозных телах полового члена при сексуальной стимуляции. Оксид азота активирует гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня цГМФ, расслаблению гладких мышц кавернозных тел и притоку к ним крови. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего влияния на гладкие мышцы кавернозных тел, но за счет блокады ФДЭ5 и стабилизации цГМФ усиливает расслабляющий эффект оксида азота.

    Исследования in vitro показали, что активность силденафила в отношении ФДЭ5 превосходит таковую в отношении других изоформ фосфодиэстеразы. Так, влияние силденафила на ФДЭ5 выражено более чем в 80 раз сильнее, чем на ФДЭ1, более чем в 1000 раз сильнее, чем на ФДЭ2, ФДЭ3 и ФДЭ4 в частности, активность в отношении ФДЭ5 в 4000 раз превосходит таковую в отношении ФДЭ3 (ФДЭ3 участвует в сокращении сердца). Активность силденафила в отношении ФДЭ5 только в 10 раз превосходит таковую в отношении ФДЭ6 (ФДЭ6 участвует в цветовосприятии). Кроме гладких мышц кавернозных тел, ФДЭ5 в небольших количествах содержится в тромбоцитах, гладкомышечной ткани сосудов и внутренних органов и в скелетных мышцах. Ингибирование силденафилом ФДЭ5 в этих тканях может приводить к повышению антиагрегационной активности оксида азота тромбоцитов in vitro, подавлению образования тромбоцитарных агрегатов и периферической артериовенозной дилатации in vivo.

    В 21 рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью до 6 мес эффективность и безопасность силденафила исследовалась более чем у 3000 пациентов в возрасте 19-87 лет с нарушениями эрекции органической, психогенной и смешанной этиологии. Большинство исследований показало, что действие силденафила развивается примерно через 60 мин после приема. Эректильный ответ, в т.ч. оцениваемый по данным фаллоплетизмографии, усиливался с увеличением дозы силденафила и его плазменной концентрации. Продолжительность действия силденафила оценивалась в одном исследовании, показавшем его эффективность в течение 4 ч с уменьшением эректильного ответа спустя 2 ч от момента приема. При использовании фиксированных доз 25 мг, 50 мг и 100 мг улучшение эректильной функции было отмечено у 63%, 74% и 82% пациентов соответственно (при приеме плацебо - у 24%). Доля больных с сахарным диабетом, отметивших улучшение, составила 57%, больных, перенесших радикальную простатэктомию - 43%, пациентов с травмой спинного мозга - 83% в сравнении с 10%, 15% и 12% больных, получавших плацебо, соответственно. В группе пациентов с психогенным нарушением эрекции силденафил был эффективен в 84% случаев по сравнению с 26% в группе плацебо. В рекомендуемых дозах силденафил не оказывает действия при отсутствии сексуальной стимуляции.

    При однократном приеме силденафила в дозах до 100 мг у здоровых добровольцев клинически значимые изменения ЭКГ не отмечались. Максимальное понижение сАД в положении лежа составило в среднем 8,4 мм рт.ст., дАД - 5,5 мм рт.ст. Понижение АД связано с вазодилатирующим эффектом, возможно, за счет повышения уровня цГМФ в гладких мышцах сосудов. АД в наибольшей степени понижалось спустя 1-2 ч после приема силденафила (зависимости от дозы и плазменной концентрации выявлено не было) и не отличалось от группы плацебо спустя 8 ч. У некоторых пациентов спустя 1 ч (пик реакции совпадал со временем достижения C max ) после приема силденафила в дозе 100 и 200 мг с помощью теста Farnsworth-Munsell 100 выявлено легкое преходящее нарушение различения цвета: синий/зеленый. Предполагаемый механизм нарушения цветовосприятия - угнетение ФДЭ6 сетчатки глаза, участвующей в световосприятии. Исследование влияния силденафила на функцию зрения в дозах, двукратно превышающих МРДЧ, показало отсутствие изменений остроты зрения, внутриглазного давления, результатов электроретинографии и пупиллометрии.

    В исследованиях на животных, получавших силденафил в течение 18-24 мес, канцерогенного действия не выявлено. Мутагенных свойств в исследованиях in vitro на культурах клеток яичников китайских хомячков не отмечено. Кластогенной активности (индукция хромосомных аберраций) в исследованиях in vitro на культурах клеток лейкоцитов человека и in vivo в микроядерном тесте на мышах не выявлено. В исследованиях на крысах, получавших силденафил в дозе 60 мг/кг/сут (25-кратное превышение МРДЧ) в течение 36 (самки) и 102 (самцы) дней, нарушений фертильности не отмечено. В исследованиях на крысах и кроликах, получавших силденафил в течение периода органогенеза в дозах, превышавших МРДЧ в 20 и 40 раз, эмбрио- и фетотоксичных, тератогенных свойств, нарушений пери- и постнатального развития плода и новорожденного не выявлено.

    Однократный прием 100 мг силденафила у здоровых добровольцев не сопровождался изменением подвижности или морфологии сперматозоидов.

     
  • Фармакокинетика

    Быстро всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность составляет 25-63%, в среднем 41%. C max достигается в течение 30-120 мин (в среднем 60 мин). При приеме с жирной пищей скорость абсорбции замедляется, C max уменьшается в среднем на 29%, а время ее достижения увеличивается на 60 мин. Фармакокинетика в диапазоне доз 25-100 мг является линейной. Связывание с белками плазмы силденафила и его основного N-десметильного метаболита составляет 96%. Объем распределения 105 л. У здоровых добровольцев, получавших силденафил в дозе 100 мг, менее 0,001% дозы обнаруживали в сперме через 90 мин после приема.

    Метаболизируется в печени с участием изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (дополнительный путь) цитохрома P450. Основной циркулирующий метаболит образуется в результате N-десметилирования силденафила. По селективности действия метаболит сопоставим с силденафилом, по активности в отношении ФДЭ5 уступает на 50% исходному веществу (in vitro). Концентрация метаболита в плазме крови составляет примерно 40% от содержания в ней силденафила, около 20% фармакологической эффективности силденафила обусловлено действием его метаболита. Силденафил слабо ингибирует изоферменты подсемейств 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома P450 (IC 50 более 150 мк/моль). Т 1/2 силденафила составляет 3-5 ч, метаболита - около 4 ч. Выводится в виде метаболитов кишечником (80%) и почками (около 13%).

    • Фармакокинетика в особых клинических случаях

      У здоровых людей 65 лет и старше выведение силденафила понижено, а концентрация в плазме превышает таковую у здоровых людей 18-45 лет примерно на 40%. При легкой и умеренной почечной недостаточности ( Cl креатинина 50-80 мл/мин и 30-49 мл/мин соответственно) после однократного приема 50 мг силденафила его фармакокинетика не изменялась. При тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина менее 30 мл/мин) клиренс силденафила уменьшается, AUC и C max увеличиваются примерно в 2 раза в сравнении с этими параметрами у добровольцев того же возраста без почечной патологии. У добровольцев с циррозом печени (Child-Pugh типов A и B) выведение силденафила уменьшалось, AUC и C max возрастали соответственно на 84% и 47% в сравнении с добровольцами того же возраста без патологии печени.

       
     
  • Показания к применению
    • Нарушения эрекции.
     
  • Способ применения и дозы

    Внутрь.

    Приблизительно за 1 ч до полового акта, 50 мг. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или уменьшена до 25 мг. Максимальная суточная доза 100 мг, максимальная рекомендуемая частота приема - 1 раз в сутки.

     
  • Противопоказания
    • Гиперчувствительность.
    • Терапия нитратами.

    С осторожностью:

    • Анатомическая деформация полового члена:
      • Ангуляция.
      • Кавернозный фиброз.
      • Болезнь Пейрони.
    • Заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма:
      • Миеломная болезнь.
      • Серповидно-клеточная анемия.
      • Лейкемия.
    • Повышенная склонность к кровотечениям.
    • Обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
    • Наследственный пигментный ретинит.
    • Нарушение функции печени, в т.ч. при циррозе .
    • Тяжелая почечная недостаточность ( Cl креатинина менее 30 мл/мин).
    • Тяжелые формы артериальной гипертензии (АД выше 170/110 мм рт.ст.) и гипотензии (АД ниже 90/50 мм рт.ст.).
    • Анамнестические указания на перенесенный в предшествующие 6 мес инфаркт миокарда или Инсульт Инсульт (insultus; лат. insulto — скакать, прыгать) – 1. клинический синдром, развивающийся в результате острого нарушения мозгового кровообращения и клинически проявляющийся очаговыми неврологическими (параличи, нарушения чувствительности, речи, праксиса, резкое падение зрения и т. д.) и/или общемозговыми расстройствами (головная боль, головокружение, утрата сознания и т. д.), которые сохраняются не менее 24 часов .
    • Угрожающие жизни аритмии .
    • Сердечная недостаточность .
    • Нестабильная стенокардия.
    • Одновременный прием препаратов, ингибирующих CYP3A4.
     
  • Побочные действия
    • Побочные эффекты силденафила, принимаемого с подбором дозы, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых испытаниях и отмеченные у ≥ 2% пациентов, принимавших силденафил, с частотой больше плацебо (в скобках указан % встречаемости в группе плацебо)
      • Со стороны нервной системы и органов чувств

        Головная боль 16% (4%), ГоловокружениеГоловокружение (vertigo; синоним — вертиго) – термин, которым принято обозначать искаженное восприятие положения своего тела в пространстве, ощущение мнимого движения собственного тела или окружающей обстановки. Подробнее смотрите статью Головокружение . 2% (1%), приливы крови к лицу 10% (1%), нарушение зрения (изменение цветовосприятия, повышение чувствительности к свету, затуманивание зрения) 3% (0%).

         
      • Со стороны респираторной системы

        Заложенность носа 4% (2%).

         
      • Со стороны мочеполовой системы

        Инфекции мочевыводящих путей 3% (2%).

         
      • Со стороны кожных покровов

        Сыпь 2% (1%).

         
      • Другие побочные эффекты, встречавшиеся с сопоставимой частотой (более 2%) в группе получавших силденафил и группе плацебо

        Инфекции дыхательных путей, боль в спине, гриппоподобный синдром, артралгия.

         

      В исследованиях с фиксированной дозой диспепсия (17%) и нарушение зрения (11%) отмечались чаще при приеме силденафила в дозе 100 мг в сравнении с меньшими дозами. При использовании доз, превышающих рекомендованные, наблюдались схожие побочные эффекты, но с большей частотой.

       
    • Побочные действия силденафила, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых испытаниях и встречавшиеся с частотой менее 2% (связь с приемом силденафила не ясна)
      • Со стороны нервной системы и органов чувств

        Астения, ГоловокружениеГоловокружение (vertigo; синоним — вертиго) – термин, которым принято обозначать искаженное восприятие положения своего тела в пространстве, ощущение мнимого движения собственного тела или окружающей обстановки. Подробнее смотрите статью Головокружение . , мигрень , гипертензия , Атаксия Атаксия (ataxia; греч. ἀταξία - беспорядок, отсутствие дисциплины) – собирательный термин, означающий нарушение координации движений в виде нарушения одновременной, слаженной, гармоничной работы мышц, необходимой для оптимального достижения цели двигательного акта. Смотрите также Титубация , Адиадохокинез , Интенционный тремор . , тремор, НевралгияНевралгия (neuralgia; новогреч. νεῦρο - нерв, древнегреч. νεῦρον – сухожилие, волокно и ἄλγος - боль) – тип нарушения чувствительности, проявляющийся острой болью в зоне иннервации (т.е. по ходу) пораженного нерва, обычно имеющей пароксизмальный характер. Наиболее известна невралгия тройничного, языкоглоточного, затылочных нервов. , ослабление рефлексов, Парестезии Парестезии (paraesthesia; греч. πᾰρᾰ- возле, рядом, вблизи, и αἴσθησις -чувство, ощущение) – тип нарушения чувствительности, характеризующийся спонтанными, иногда индуцированными патологическими ощущениями (покалывание, ползание мурашек, онемение, жжение и т. д.), не имеющих неприятного болезненного характера. , ГипестезияГипестезия (греч. ἤπιος – слабый, несильный и αἴσθησις – ощущение, чувство) – тип нарушения чувствительности, характеризующийся снижением чувствительности. , ОбморокОбморок (syncope; синонимы – синкопе, синкопальное состояние) – синдром, проявляющийся приступообразной, внезапной утратой сознания неэпилептической природы, при которой больной падает или оседает на пол, вызванный главным образом кратковременным снижением мозгового кровотока. В основе О. лежит кратковременное нарушение функций ствола мозга, особенно ретикулярной формации и ее восходящих и нисходящих связей, регулирующих мышечный тонус и сознание. Диагностика О. проводится на основании клинических проявлений, с дифференциальной диагностикой основного заболевания. Лечение зависит от основного заболевания. В тот или иной период О. возникают у трети населения, и лишь в небольшой части случаев они бывают проявлением серьезного заболевания. Примерно 50 % всех О. составляет вазодепрессорный О., развивающийся при эмоциональных реакциях, пребывании в душном помещении, длительном стоянии, приеме алкоголя, в основе которого лежит патологический кардиоваскулярный рефлекс. Также среди наиболее распространенных причин выделяют ситуационные обмороки (при мочеиспускании, дефекации, кашле, глотании), ортостатическую гипотензию, кардиогенные обмороки (составляют 25 % всех О., наиболее опасны, часты при аритмиях сердца), О. при вертебробазиллярной недостаточности, внезапном повышении внутричерепного давления, гипервентиляции. Подробнее смотрите статью Обморок . , ДепрессияДепрессия (от лат. depressio — подавление) — психическое расстройство, которое относят к аффективным расстройствам (расстройствам настроения). Д. характеризуется угнетенным тоскливым настроением с негативной, пессимистической самооценкой своего положения и будущего, чувством покинутости, которое сочетается с тревогой, снижением психомоторной активности, быстрой утомляемостью, соматоформными проявлениями (потеря аппетита, похудение, запоры, снижение либидо), нарушениями сна. , нарушение сна ( БессонницаБессонница (лат. insomnia, синоним — инсомния) – неудовлетворенность сном. Б. является синдромом проявления целого ряда заболеваний. Распространенность инсомнии может доходить до 45 % в популяции, однако только у 9-15 % людей нарушения сна становятся значимой клинической проблемой. Смотрите также статью Нарушения сна: инсомния . /сонливость), конъюнктивит, светобоязнь, кровоизлияния в глазное яблоко, МидриазМидриаз (лат. mydriasis) – расширение зрачка. Может быть двусторонним и односторонним. Односторонний мидриаз может наблюдаться при параличе глазодвигательного нерва (сопровождается параличом наружных мышц глаза и птозом), мигрени, синдроме Эйди, одностороннем местном применении препаратов, вызывающих мидриаз, цилиарном ганглионите, одностороннем поражении передних отделов глаза. , катаракта, ксерофтальмия, боль в глазных яблоках и в ушах, звон в ушах, глухота.

         
      • Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

        Артериальная гипотензия, Ортостатическая гипотензия Ортостатическая гипотензия – одно из наиболее частых проявлений дисфункции сердечно-сосудистой системы при вегетативной недостаточности, проявляющееся снижением артериального давления (при переходе из горизонтального положения в вертикальное или при длительном стоянии), головокружением, пеленой перед глазами, головной болью или тяжестью в шейно-затылочной области, повышенной утомляемостью, предобморочным (липотимическим) состоянием, обмороками, приступами стенокардии (у больных со стенозом коронарных артерий). Диагностика О. г. проводится на основании клинических признаков, ортостатической пробы, дифференциальной диагностики основного заболевания. Лечение симптоматическое, в дополнение к терапии основного заболевания. Подробнее смотрите статью Вегетативная недостаточность . , тахикардия , сердцебиение, ишемия миокарда, стенокардия, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, изменения на ЭКГ , в т.ч. AV-блокада , остановка сердца, тромбоз сосудов мозга, анемия, лейкопения.

         
      • Со стороны респираторной системы

        Фарингит, синусит, ларингит, бронхит, диспноэ, увеличение количества мокроты, усиление кашля, бронхиальная астма.

         
      • Со стороны ЖКТ

        Глоссит, гингивит, стоматит, сухость во рту, ДисфагияДисфагия (dysphagia; греч. δῠσ- отрицательная приставка и φᾰγεῖν - есть) – общее название нарушений глотания вследствие поражений системы глотания на разных уровнях (от мышечного до надъядерного).. Клинически проявляется затруднением или невозможностью глотания, болями в момент глотания, попаданием пищи или жидкости в нос, гортань. Попадание пищи в воздухоносные пути вызывает кашель, , эзофагит, тошнота , гастрит , гастроэнтерит, колит, ректальное кровотечение, изменение биохимических печеночных показателей.

         
      • Со стороны обмена веществ

        Жажда, гипернатриемия, подагра, гиперурикемия, лабильный диабет, гипер- и гипогликемия.

         
      • Со стороны мочеполовой системы

        Никтурия, частое мочеиспускание, цистит, недержание мочи, нарушение эякуляции, аноргазмия, отек половых органов, гинекомастия.

         
      • Со стороны опорно-двигательного аппарата

        Артрит, артроз, оссалгия, МиалгияМиалгия (греч. μῦς, μῠός – мышца, ἀλγέω — чувствовать боль) – мышечная боль. Миалгии относят к тем случаям миогенных болей, когда боль в мышце возникает в отсутствие каких-либо объективных изменений в ней. Возникновение первичной М. может быть обусловлено спазмом, сдавлением, травмой, воспалением, ишемией мышц, а также может быть спонтанными, возникать , Миастения Основная причина М. — блокада ацетилхолиновых рецепторов постсинаптической мембраны (нервномышечных синапсов скелетных мышц) поликлональными аутоантителами (иммунозависимая М.). Возможно также уменьшения числа или недостаточная чувствительность ацетилхолиновых рецепторов к ацетилхолину, нарушения синтеза ацетилхолина в связи с дефектами ферментативных систем. Основой терапии М. являются антихолинэстеразные препараты (калимин, неостигмин). Кортикостероиды, плазмаферез, гамма терапия области тимуса, иммуносупрессоры и тимэктомия являются значимыми при недостаточной эффективности АХЭП и нарастании симптоматики. Смотрите также статью Миастения . , разрыв сухожилий, тендосиновиит, синовиит.

         
      • Со стороны кожных покровов

        Крапивница, простой герпес, зуд, изъязвление кожи, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит.

         
      • Прочие

        Периферические отеки, в т.ч. отек лица, болевые синдромы, в т.ч. боль в животе и груди, случайные падения, ранения и ушибы, потливость, озноб, фотосенсибилизация, шок, аллергические реакции.

         
       
     
  • Взаимодействие

    Однократный прием антацидов ( магния гидроксид /алюминия гидроксид) одновременно с силденафилом не влияет на его биодоступность. Усиливает гипотензивное действие нитратов (одновременный прием противопоказан) и антиагрегационный эффект натрия нитропруссида . При одновременном приеме с ацетилсалициловой кислотой (150 мг) не увеличивает время кровотечения. Ингибиторы CYР3А4 ( циметидин , кетоконазол , итраконазол , эритромицин и др.) повышают концентрацию силденафила в плазме (в частности, циметидин в дозе 800 мг - на 56%, при приеме силденафила в дозе 50 мг) и уменьшают его выведение. При однократном приеме 100 мг силденафила на фоне равновесной концентрации эритромицина (прием по 500 мг дважды в сутки в течение 5 дней), AUC силденафила возрастает на 182%, на фоне равновесной концентрации саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки) C max силденафила повышается на 140%, AUC - на 210%. Однократный прием 100 мг силденафила на фоне равновесной концентрации ритонавира - мощного ингибитора цитохрома P450 (400 мг 2 раза в сутки), приводит к 4-кратному (на 300%) повышению C max и 11-кратному (на 1000%) повышению AUC силденафила. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику ритонавира и саквинавира .

    Ингибиторы CYP2C9 ( толбутамид , варфарин ), CYP2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина , трициклические антидепрессанты), тиазиды и тиазидоподобные диуретики, петлевые и калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы и индукторы цитохрома P450 ( рифампицин , барбитураты) не оказывают влияния на фармакокинетику силденафила. Предполагается, что при одновременном приеме силденафила с индукторами CYP3A4 (рифампицин и др.), его плазменная концентрация будет уменьшаться. AUC активного метаболита силденафила увеличивается на 62% при приеме петлевых и калийсберегающих диуретиков и на 102% - при приеме неспецифических бета-адреноблокаторов (клиническое значение этих эффектов не определено).

    Не выявлено признаков взаимодействия с амлодипином (5 и 10 мг): среднее дополнительное понижение АД в положении лежа (сАД на 8 мм рт.ст., дАД на 7 мм рт.ст.) сопоставимо с таковым при приеме одного силденафила здоровыми добровольцами.

    Не усиливает гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при концентрации алкоголя в крови до 80 мг/дл.

     
  • Передозировка
    • Симптомы: в исследованиях на здоровых добровольцах при однократном приеме до 800 мг силденафила было отмечено усиление выраженности побочных эффектов.
    • Лечение: симптоматическое. Диализ неэффективен из-за высокой степени связывания силденафила и его метаболита с белками плазмы крови.
     
  • Меры предосторожности

    Перед началом приема для диагностики нарушений эрекции, определения возможных ее причин и выбора адекватных методов лечения необходимо собрать полный анамнез и провести тщательное урологическое и общеклиническое обследование, особенно у больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, для которых повышенная сексуальная активность нежелательна (например, при тяжелых формах ИБС и артериальной гипертензии ).

    У пациентов старше 65 лет, с печеночной и тяжелой почечной недостаточностью ( Cl креатинина менее 30 мл/мин), а также при одновременном применении ингибиторов цитохрома P450 3A4 (эритромицин, кетоконазол, итраконазол, саквинавир и др.), начальная доза составляет 25 мг. При одновременном приеме ритонавира максимальная разовая доза не должна превышать 25 мг в течение 48 ч.

    Имеются постмаркетинговые сообщения о редких случаях эрекции, продолжающейся свыше 4 ч, и приапизме, требующих немедленного медицинского вмешательства во избежание повреждения тканей полового члена и необратимой импотенции.

    Безопасность силденафила при одновременном приеме с другими средствами для лечения эректильной дисфункции не изучалась, одновременный прием не рекомендуется.

    Не показан для применения у новорожденных, детей и женщин.

     
 

Вернуться к оглавлению

Вверх