Фозиноприл

Общие сведения

  • Клиническая фармакология

    Фармакологическое действие - гипотензивное, сосудорасширяющее, кардиопротективное, натрийуретическое.

    В организме превращается в активный метаболит - фозиноприлат, который ингибирует АПФ, тормозит образование ангиотензина II из ангиотензина I, уменьшает Общее периферическое сопротивление сосудов Общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) - сопротивление сосудов току крови, возникающее вследствие вязкости крови, трения о стенки сосудов и вихревых движений. В основном ОПСС определяется степенью сужения резистивных сосудов, к которым относятся артериолы и венулы, расположенные в пре- и посткапиллярных областях сосудистого русла. и системное АД. Активность АПФ ослабляется на 90% и более в течение 2-12 ч и остается пониженной до 15% и 7% в течение 24 ч при назначении в дозах 10 и 20-40 мг соответственно.

    Ингибируя тканевую ренин-ангиотензиновую систему сердца, фозиноприл предупреждает гипертрофию миокарда и дилатацию левого желудочка или способствует их обратному развитию (кардиопротективное действие). Подавляет синтез альдостерона в надпочечниках, повышает активность калликреин-кининовой системы, стабилизирует брадикинин в тканях и крови (уменьшается его деградация до неактивных пептидов), увеличивает высвобождение биологически активных веществ (ПГЕ 2 и ПГI 2 , эндотелиальный релаксирующий фактор, предсердный натрийуретический фактор), оказывающих натрийуретическое и сосудорасширяющее действие и улучшающих почечный кровоток. Уменьшает образование аргинин-вазопрессина и эндотелина-1, обладающих вазоконстрикторными свойствами. Понижает сАД и дАД как в положении стоя, так и в положении лежа, не вызывая ортостатических реакций и постуральной тахикардии.

    После приема разовой дозы гипотензивное действие достигает максимума через 4-6 ч и продолжается 24 ч (обеспечивает круглосуточный контроль уровня АД). Не влияет (в отличие от эналаприла ) на активность нейтральной эндопептидазы, катализирующей, в частности, расщепление нейрокинина А (один из факторов, обусловливающий появление сухого кашля) до неактивных пептидов. В процессе лечения улучшается переносимость быстрого понижения системного АД у больных гипертонической болезнью (смещается нижний предел ауторегуляции мозгового кровотока).

    В опытах на мышах и крысах при дозах до 400 мг/кг/сут признаков канцерогенности не обнаружено, однако более высокие дозы (до 250 раз превышающие максимальную дозу для человека, в расчете на массу тела) увеличивали частоту возникновения брыжеечных (сальниковых) липом у самцов крыс. Не обладает мутагенными и генотоксическими свойствами, однако увеличивает частоту хромосомных аберраций при использовании в цитотоксических дозах.

    Не оказывает неблагоприятного действия на репродуктивную функцию у самцов и самок крыс в дозах до 60 мг/кг/сут (в 38 раз превышающих МРДЧ). Незначительно увеличивает время спаривания у крыс под влиянием токсических доз (до 240 мг/кг/сут - в 150 раз превышающих МРДЧ). Введение самкам кроликов во время беременности в дозах до 40 мг/кг/сут (почти в 50 раз превышающие МРДЧ) сопровождалось токсическим действием на материнский организм и эмбриоцидным эффектом (вследствие значительного понижения АД). Доказательств тератогенного эффекта у кроликов не получено. При введении беременным крысам доз до 400 мг/кг/сут (почти в 500 раз превышающих МРДЧ), отмечено небольшое снижение массы плаценты, задержка окостенения скелета, анурия, развитие почечной недостаточности вплоть до летального исхода, маловодие (вследствие понижения функции почек), гипоплазия легочной ткани, незаращение Боталова протока и токсическое влияние на организм самок. В более высоких дозах уменьшал массу тела плода. У животных, получавших фозиноприл, выявлено 3 сходных орофациальных порока развития и случай situs inversus (точная связь с приемом препарата не известна).

     
  • Фармакокинетика

    Медленно всасывается из ЖКТ (прием пищи уменьшает скорость всасывания), абсорбируется в проксимальной части тонкого кишечника. Биодоступность составляет 36%, вследствие пресистемного метаболизма - гидролизуется в слизистой оболочке ЖКТ, крови, печени до активного метаболита фозиноприлата. C max достигается через 2-4 ч, Т 1/2 - 12-15 ч. К концу первых суток концентрация в крови понижается до 20-23% максимальной. С белками плазмы связывается на 97-98%, имеет небольшой объем распределения. Концентрация в плазме, в т.ч. максимальная, и AUC пропорциональны дозе. Не проникает через ГЭБ, плаценту, секретируется в грудное молоко (определяемый уровень фозиноприлата достигается после применения 20 мг/сут в течение 3 дней). Метаболизируется в фозиноприлат (75%), глюкурониды фозиноприлата (20-30%) и гидроксильные формы (1-5%), способные ингибировать АПФ у крыс. При нарушении функции печени (алкогольный или билиарный цирроз) замедляется гидролиз, уменьшается Cl и в 2 раза увеличивается AUC.

    • Фармакокинетика в особых клинических случаях

      На фоне почечной недостаточности уменьшается экскреция активных диацидных метаболитов, проявляется тенденция к кумуляции (коррекции режима дозирования не требуется, т.к. увеличивается выведение с желчью и калом). Не удаляется во время проведения диализа, Cl фозиноприлата при гемо- и перитонеальном диализе составляет соответственно 2 и 7% Cl мочевины.

      У пожилых пациентов не отмечается выраженных изменений фармакокинетических параметров (C max и AUC).

       
     
  • Способ применения и дозы

    Внутрь.

    • Взрослым: при гипертензии начальная доза 10 мг, поддерживающая 20-40 мг/сут однократно. На фоне терапии диуретиками начальная доза составляет 10 мг (под контролем АД). Максимальная суточная доза - 80 мг.
     
  • Противопоказания
    • Гиперчувствительность.
    • Гипотензия.
    • Тяжелая почечная недостаточность.
    • Выраженная гиперкалиемия.
    • Беременность.
    • Кормление грудью.

    С осторожностью:

    • Ангионевротический отек в анамнезе.
    • Тяжелое аутоиммунное заболевание:
      • Системная красная волчанка.
      • Склеродермия.
      • Другие системные коллагенозы.
    • Депрессия костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения).
    • Нарушение мозгового или коронарного кровообращения.
    • Тяжелая сердечная недостаточность .
    • Облитерирующий атеросклероз нижних конечностей.
    • Аортальный, митральный стеноз или другие обструктивные изменения, затрудняющие отток крови из сердца.
    • Сахарный диабет.
    • Выраженная почечная недостаточность ( уровень сывороточного креатинина выше 300 мкмоль/л).
    • Гиперкалиемия (более 5,5 ммоль/л).
    • Гипонатриемия или ограничение натрия в диете.
    • Проведение диализных процедур, анестезии и хирургических вмешательств.
    • Обезвоживание организма.
    • Двусторонний стеноз почечных артерий.
    • Стеноз артерии единственной почки.
    • Наличие пересаженной почки.
    • Цирроз печени .
    • Гепатит.
    • Хронические обструктивные заболевания легких.
    • Детский (безопасность и эффективность не определены) и пожилой возраст.
     
  • Применение при беременности и кормлении грудью

    Противопоказано при беременности.

    На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

     
  • Побочные действия
    • Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

      Сердцебиение, аритмия , боль в грудной клетке, стенокардия, нарушения ритма, инфаркт миокарда, Ортостатическая гипотензия Ортостатическая гипотензия – одно из наиболее частых проявлений дисфункции сердечно-сосудистой системы при вегетативной недостаточности, проявляющееся снижением артериального давления (при переходе из горизонтального положения в вертикальное или при длительном стоянии), головокружением, пеленой перед глазами, головной болью или тяжестью в шейно-затылочной области, повышенной утомляемостью, предобморочным (липотимическим) состоянием, обмороками, приступами стенокардии (у больных со стенозом коронарных артерий). Диагностика О. г. проводится на основании клинических признаков, ортостатической пробы, дифференциальной диагностики основного заболевания. Лечение симптоматическое, в дополнение к терапии основного заболевания. Подробнее смотрите статью Вегетативная недостаточность . , гипертензивный криз , ОбморокОбморок (syncope; синонимы – синкопе, синкопальное состояние) – синдром, проявляющийся приступообразной, внезапной утратой сознания неэпилептической природы, при которой больной падает или оседает на пол, вызванный главным образом кратковременным снижением мозгового кровотока. В основе О. лежит кратковременное нарушение функций ствола мозга, особенно ретикулярной формации и ее восходящих и нисходящих связей, регулирующих мышечный тонус и сознание. Диагностика О. проводится на основании клинических проявлений, с дифференциальной диагностикой основного заболевания. Лечение зависит от основного заболевания. В тот или иной период О. возникают у трети населения, и лишь в небольшой части случаев они бывают проявлением серьезного заболевания. Примерно 50 % всех О. составляет вазодепрессорный О., развивающийся при эмоциональных реакциях, пребывании в душном помещении, длительном стоянии, приеме алкоголя, в основе которого лежит патологический кардиоваскулярный рефлекс. Также среди наиболее распространенных причин выделяют ситуационные обмороки (при мочеиспускании, дефекации, кашле, глотании), ортостатическую гипотензию, кардиогенные обмороки (составляют 25 % всех О., наиболее опасны, часты при аритмиях сердца), О. при вертебробазиллярной недостаточности, внезапном повышении внутричерепного давления, гипервентиляции. Подробнее смотрите статью Обморок . , приливы крови к лицу, внезапная смерть, сердечно-легочная недостаточность, кардиогенный шок, бради- или тахикардия (при сердечной недостаточности) анемия (гемолитическая и апластическая), понижение уровня гемоглобина или уменьшение гематокрита , лейкоцитоз, лейко- или нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия.

       
    • Со стороны нервной системы и органов чувств

      Астения, слабость, головная боль, ГоловокружениеГоловокружение (vertigo; синоним — вертиго) – термин, которым принято обозначать искаженное восприятие положения своего тела в пространстве, ощущение мнимого движения собственного тела или окружающей обстановки. Подробнее смотрите статью Головокружение . , синкопе , цереброваскулярные расстройства, тремор, Парестезии Парестезии (paraesthesia; греч. πᾰρᾰ- возле, рядом, вблизи, и αἴσθησις -чувство, ощущение) – тип нарушения чувствительности, характеризующийся спонтанными, иногда индуцированными патологическими ощущениями (покалывание, ползание мурашек, онемение, жжение и т. д.), не имеющих неприятного болезненного характера. , нарушения настроения и/или сна, зрения и памяти.

       
    • Со стороны органов ЖКТ

      Сухость во рту, нарушение вкуса, понижение аппетита, стоматит, ДисфагияДисфагия (dysphagia; греч. δῠσ- отрицательная приставка и φᾰγεῖν - есть) – общее название нарушений глотания вследствие поражений системы глотания на разных уровнях (от мышечного до надъядерного).. Клинически проявляется затруднением или невозможностью глотания, болями в момент глотания, попаданием пищи или жидкости в нос, гортань. Попадание пищи в воздухоносные пути вызывает кашель, , диспепсия , тошнота, рвота , диарея/запор, боль в животе, панкреатит , нарушение функции печени (холестатическая желтуха , фульминантный некроз печени со смертельным исходом), изменение уровня трансаминаз.

       
    • Со стороны кожных покровов

      Фотосенсибилизация, крапивница, сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, булезный пемфигус, и др. реакции гиперчувствительности.

       
    • Со стороны мочеполовой системы

      Отеки, протеинурия, олигурия, почечная недостаточность, анурия.

       
    • Со стороны респираторной системы

      Кашель, ринит, синусит, ларингит, фарингит, трахеобронхит, бронхоспазм.

       
    • Со стороны опорно-двигательного аппарата

      МиалгияМиалгия (греч. μῦς, μῠός – мышца, ἀλγέω — чувствовать боль) – мышечная боль. Миалгии относят к тем случаям миогенных болей, когда боль в мышце возникает в отсутствие каких-либо объективных изменений в ней. Возникновение первичной М. может быть обусловлено спазмом, сдавлением, травмой, воспалением, ишемией мышц, а также может быть спонтанными, возникать , артралгия, артрит, судороги.

       
    • Прочие

      Уменьшение массы тела, лихорадка, озноб, развитие инфекций, лимфаденопатия, гипергидроз, ангионевротический отек, повышение концентрации креатинина , мочевины , гиперкалиемия, гипонатриемия, ослабление либидо, импотенция.

       
     
  • Взаимодействие

    Эффект усиливают (аддитивное действие) другие гипотензивные средства, включая бета-адреноблокаторы, в т.ч. в офтальмологических лекарственных формах при значительном системном всасывании, диуретические средства, алкоголь, ослабляют - эстрогены, НПВС, симпатомиметики, средства, активирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.

    Является синергистом периферических вазодилататоров ( миноксидил и др.).

    Калийсберегающие диуретики ( спиронолактон , амилорид, триамтерен и др.), циклоспорин , калиевые добавки, заменители соли, калийсодержащие средства - увеличивают риск гиперкалиемии.

    Миелодепрессанты повышают вероятность возникновения летальной нейтропении и/или агранулоцитоза, аллопуринол и прокаинамид - синдрома Стивенса-Джонсона и нейтропении.

    Антациды усиливают абсорбцию, пробенецид уменьшает почечный Cl.

    Потенцирует эффект пероральных гипогликемических препаратов и угнетающее действие алкоголя на ЦНС, уменьшает признаки гиперальдостеронизма и гипокалиемию, вызванную диуретиками, повышает токсическое действие (увеличивает концентрацию) лития.

    Совместим с тромболитиками, аспирином, бета-адреноблокаторами, препаратами центрального действия, вазодилататорами, не изменяет фармакокинетические параметры варфарина .

     
  • Передозировка
    • Симптомы: острая артериальная гипотензия.
    • Лечение: уменьшение дозы или полная отмена препарата, промывание желудка, перевод больного в горизонтальное положение, проведение мероприятий по увеличению ОЦК (введение физиологического раствора , переливание др. кровезамещающих жидкостей), симптоматическая терапия: эпинефрин (п/к или в/в), антигистаминные средства, гидрокортизон (в/в).
     
  • Меры предосторожности

    Лечение проводится под регулярным врачебным контролем.

    Проводимую до начала лечения антигипертензивную терапию следует отменить (за 1 нед).

    При предшествующей диуретической терапии, для уменьшения риска симптоматической гипотензии диуретик следует отменить за 4-7 дней до начала лечения (или значительно снизить дозу) и скорректировать водно-электролитный баланс.

    С целью уменьшения риска симптоматической гипертензии рекомендуется начинать лечение с малых доз и принимать препарат на ночь.

    После инфаркта миокарда лечение начинают через 3 дня.

    У больных со злокачественным течением гипертензии терапия проводится под контролем АД с постепенным увеличением дозы каждые 24 ч до достижения максимального эффекта.

    Во время терапии необходимо мониторирование АД, постоянный контроль картины периферической крови (перед ее началом, первые 3-6 мес терапии и в дальнейшем с периодическими интервалами до 1 года, особенно у больных с повышенным риском нейтропении), уровня белка , калия в плазме , азота мочевины , креатинина , функции почек, массы тела, соблюдение диеты.

    При развитии гипонатриемии и дегидратации необходима коррекция режима дозирования (уменьшение доз).

    Дозозависимая нейтропения развивается в течение 3 мес от начала терапии с частотой, зависящей от степени выраженности нарушения функции почек, особенно при склеродермии и системной красной волчанке.

    Максимальное понижение числа лейкоцитов наблюдается в течение 10-30 дней и сохраняется около 2 нед после отмены препарата. Понижение уровня нейтрофилов до 1х10 9 /л требует отмены препарата.

    Кашель появляется в течение первой недели (от 24 ч до нескольких недель) терапии, сохраняется во время лечения и прекращается через несколько дней после отмены препарата.

    Нарушение вкуса, сопровождающееся уменьшением массы тела, обратимо и проходит через 2-3 мес терапии.

    При развитии холестатической желтухи и прогрессировании фульминантного некроза печени лечение следует прекратить.

    Макулопапулезная или уртикарная (реже) сыпь возникает в течение первых 4-х недель лечения, исчезает при снижении доз, введении антигистаминных средств или отмены препарата.

    Необходима осторожность при проведении оперативных вмешательств (включая стоматологические), особенно при использовании общих анестетиков, оказывающих гипотензивное действие.

    Следует избегать проведения гемодиализа через высокопроизводительные мембраны из полиакрилонитритметаллилсульфата (например, АN69), гемофильтрации или ЛНП-афереза (возможно развитие анафилаксии или анафилактоидных реакций).

    Гипосенсибилизационная терапия может повышать риск анафилактических реакций.

    На время лечения рекомендуется исключить употребление алкогольных напитков.

    В случае пропуска приема последующую дозу не удваивают. При проведении радиоиммунологического анализа возможен ложно низкий уровень дигоксина в сыворотке крови.

    • Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

      С осторожностью применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.

       
     
 

Вернуться к оглавлению

Вверх