Энтакапон

Общие сведения

  • Клиническая фармакология

    Фармакологическое действие - противопаркинсоническое. Ингибитор КОМТ.

    Энтакапон является представителем нового класса лекарственных средств — ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). Это препарат обратимого, специфического и преимущественно периферического действия, который был разработан для одновременного применения с препаратами леводопы. Энтакапон, ингибируя фермент КОМТ, подавляет метаболическое разрушение леводопы и превращение его в 3-О-метилдопу (3-ОМД). Это ведет к повышению биодоступности леводопы и увеличению количества леводопы, достигающего головного мозга. Действие энтакапона подтверждается результатами клинических исследований, где было показано, что совместное применение энтакапона с леводопой увеличивает время «включения» на 16% и уменьшает время «выключения» на 24%.

    Энтакапон ингибирует фермент КОМТ преимущественно в периферических тканях. Подавление КОМТ в эритроцитах четко зависит от концентрации энтакапона в плазме, что указывает на обратимый характер угнетения КОМТ.

     
  • Фармакокинетика

    Всасывание энтакапона характеризуется значительной вариабельностью. Максимальная концентрация в плазме (C max ) достигается примерно через 1 час после приема таблетки энтакапона, содержащей 200 мг. Препарат в значительной степени метаболизируется при «первом прохождении» через печень. После приема внутрь биодоступность энтакапона составляет около 35%. Пища существенно не влияет на всасывание энтакапона.

    Энтакапон быстро распределяется в периферических тканях. Объем распределения при равновесном состоянии составляет 20 л. Примерно 92% дозы выводится в b-фазу, период полувыведения которой весьма короток и составляет 30 минут.

    Энтакапон обладает высокой степенью связывания с белками плазмы, преимущественно с альбуминами. При достижении терапевтического диапазона концентраций несвязанная фракция в плазме человека составляет около 2%. В терапевтическом диапазоне концентраций энтакапон не вытесняет из связи с белками другие лекарственные препараты, характеризующиеся высокой степенью связывания (например, варфарин, салициловую кислоту, фенилбутазон или диазепам). Указанные вещества в терапевтических или более высоких концентрациях, в свою очередь, не вытесняют в сколько-нибудь значительной степени энтакапон из связи с белками плазмы.

    Небольшое количество энтакапона, являющегося (Е)-изомером, превращается в (Z)-изомер. (Е)-изомер составляет 95% от величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) энтакапона. Оставшиеся 5% составляют (Z)-изомер и следовые количества других метаболитов.

    Примерно 80-90% принятой дозы энтакапона выводится с калом (хотя в клинических исследованиях, проведенных у людей, эти данные еще не нашли полного подтверждения). Около 10-20% препарата выводится с мочой, причем преимущественно (95%) в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Неизмененный энтакапон обнаруживается в моче лишь в следовых количествах. Среди обнаруженных в моче метаболитов только 1% представлен соединениями, образовавшимися в результате реакций окисления. Общий клиренс энтакапона составляет около 800 мл/мин.

    Фармакокинетические показатели энтакапона у взрослых лиц молодого и пожилого возраста одинаковы. Метаболизм энтакапона замедляется у больных со слабо и умеренно выраженной печеночной недостаточностью, что приводит к повышению его концентраций в плазме как в фазе всасывания, так и в фазе выведения. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику энтакапона. Тем не менее, при лечении пациентов, находящихся на гемодиализе, следует принимать во внимание необходимость удлинения интервалов между приемами препарата.

     
  • Показания к применению
    • В качестве дополнения к терапии препаратами леводопы /бенсеразида или леводопы/карбидопы.
    • Для лечения пациентов с болезнью Паркинсона и моторными флюктуациями конца дозы в тех случаях, когда применение вышеуказанных комбинированных препаратов не приводит к стабилизации состояния.
     
  • Способ применения и дозы

    Энтакапон назначают внутрь, одновременно с приемом каждой дозы леводопы/карбидопы или леводопы/бенсеразида. В случае одновременного применения препаратов леводопы с энтакапоном инструкции по применению этих препаратов не изменяются.

    Энтакапон можно принимать как с пищей, так и натощак.

    Одну таблетку, содержащую 200 мг энтакапона, принимают одновременно с приемом каждой дозы препарата, состоящего из леводопы и ингибитора допа-декарбоксилазы.

    Энтакапон усиливает действие леводопы. В связи с этим, чтобы уменьшить допаминергические побочные действия леводопы (в том числе дискинезии, тошноту, рвоту и галлюцинации) уже в первые дни и недели после начала терапии энтакапоном нередко возникает необходимость коррекции режима дозирования леводопы. Суточную дозу леводопы нужно снижать примерно на 10-30%, как за счет увеличения интервалов между приемами, так и/или путем уменьшения разовой дозы, руководствуясь клиническим состоянием больного.

    В случае прекращения лечения энтакапоном, для достижения адекватного контроля симптомов ПаркинсонизмПаркинсонизм (синоним: акинетико-ригидный синдром) – синдром поражения экстрапирамидной системы, который клинически проявляется гипокинезией (замедленностью произвольных движений) и клинической триадой: тремор покоя 4 – 6 Гц, мышечная ригидность (повышение тонуса мышц), постуральная неустойчивость (неустойчивость при изменении положения тела или ходьбе). Для диагностики паркинсонизма необходимо сочетание гипокинезии хотя бы с одним из необходимо скорригировать режим дозирования других противопаркинсонических препаратов, особенно леводопы .

    Под влиянием энтакапона биодоступность леводопы из стандартных препаратов леводопы/бенсеразида увеличивается в несколько большей степени (на 5-10%), чем из препаратов леводопы/карбидопы. В связи с этим в начале лечения энтакапоном больным, принимающим препараты леводопы/бенсеразида, может потребоваться более существенное снижение дозы леводопы.

    При почечной недостаточности фармакокинетика энтакапона не изменяется, следовательно, нет необходимости изменять дозирование. У пациентов, находящихся на гемодиализе, следует, однако, иметь в виду возможность увеличения интервалов между приемами препарата.

    Для пациентов пожилого возраста коррекция режима дозирования не требуется.

     
  • Противопоказания
    • Гиперчувствительность.
    • Беременность.
    • Лактация.
    • Нарушения функции печени.
    • Феохромоцитома (по причине повышения риска развития гипертонических кризов).
    • Одновременное применение с энтакапоном неселективных ингибиторов МАО (МАО-А и МАО-В) например, фенелзина, транилципромина.
    • Одновременное применение энтакапона и сочетания селективного ингибитора МАО-А с селективным ингибитором МАО-В.
    • Указания в анамнезе на злокачественный нейролептический синдром и/или рабдомиолиз, не связанный с травмой.
    • Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных клинических исследований для данной возрастной группы).
     
  • Применение при беременности и кормлении грудью

    Поскольку опыта применения энтакапона у беременных женщин не имеется, назначать препарат в период беременности не следует.

     
  • Побочные действия
    • В двойных «слепых» плацебо-контролируемых исследованиях 3-й фазы

      Очень часто - дискинезия, тошнота и изменение цвета мочи (моча может приобретать красновато-коричневый цвет это явление безвредно.

      Часто - диарея, усиление явлений паркинсонизма, ГоловокружениеГоловокружение (vertigo; синоним — вертиго) – термин, которым принято обозначать искаженное восприятие положения своего тела в пространстве, ощущение мнимого движения собственного тела или окружающей обстановки. Подробнее смотрите статью Головокружение . , боли в животе, бессонница, сухость во рту, усталость, галлюцинации, запор, дистония, повышенное потоотделение, ГиперкинезГиперкинез (hyperkinesis; греч. ὑπέρ – чрезмерно, сильно, крайне и κίνησις -движение) или дискинезия – насильственные чрезмерные движения, мешающие выполнению произвольных двигательных актов. Выделяют экстрапирамидные гиперкинезы, т. е. вызванные поражением базальных ганглиев и связанных с ними структур, образующих экстрапирамидную систему, и периферические гиперкинезы, связанные с поражением периферической нервной системы. К экстрапирамидным гиперкинезам относят тремор, дистонию, хорею, атетоз, баллизм, тики, миоклонию, акатизию, позднюю дискинезию, пароксизмальные дискинезии. К периферическим гиперкинезам относят лицевой гемиспазм, нейромиотонию, синдром «болезненные ноги (руки) – движущиеся пальцы», синдром «ригидного человека». Смотрите также статью Гиперкинезы . , головная боль, судороги икроножных мышц, дезориентация, ночные кошмары, падения, Ортостатическая гипотензия Ортостатическая гипотензия – одно из наиболее частых проявлений дисфункции сердечно-сосудистой системы при вегетативной недостаточности, проявляющееся снижением артериального давления (при переходе из горизонтального положения в вертикальное или при длительном стоянии), головокружением, пеленой перед глазами, головной болью или тяжестью в шейно-затылочной области, повышенной утомляемостью, предобморочным (липотимическим) состоянием, обмороками, приступами стенокардии (у больных со стенозом коронарных артерий). Диагностика О. г. проводится на основании клинических признаков, ортостатической пробы, дифференциальной диагностики основного заболевания. Лечение симптоматическое, в дополнение к терапии основного заболевания. Подробнее смотрите статью Вегетативная недостаточность . , выраженное головокружение и тремор.

      Большинство нежелательных явлений, вызываемых энтакапоном, связаны с усилением допаминергической активности и обычно наблюдаются в начале лечения препаратом. При снижении доз леводопы уменьшается степень выраженности и частота возникновения этих явлений.

      Вызываемые энтакапоном нежелательные явления обычно слабо или умеренно выражены. Причиной прекращения лечения энтакапоном обычно были нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диарея, 2,5%) и допаминергические симптомы (например, дискинезии, 1,7%).

      При применении энтакапона, в сравнении с применением плацебо, намного чаще отмечались такие явления как дискинезии (27%), тошнота (11%), диарея (8%), боли в животе (7%) и сухость во рту (4,2%).

      Некоторые из нежелательных явлений, такие как дискинезия, тошнота и боли в животе, могут наблюдаться чаще при использовании более высоких доз энтакапона (1,4-2,0 г в сутки), чем при использовании меньших доз.

      Имеются сообщения о незначительном снижении уровня гемоглобина , гематокрита и эритроцитов во время лечения энтакапоном. В основе этого может лежать механизм уменьшения всасывания железа из ЖКТ. В ходе продолжительного (6 месяцев) лечения энтакапоном клинически значимое снижение уровня гемоглобина было отмечено у 1,5% больных.

      Имеются редкие сообщения о клинически значимом повышении уровня печеночных ферментов.

       
     
  • Взаимодействие

    Возможно одновременное применение энтакапона с селегилином (селективным ингибитором МАО-В), но при этом суточная доза селегилина не должна превышать 10 мг.

     
  • Передозировка

    О случаях передозировки энтакапона не сообщалось.

    Наибольшая доза энтакапона, которая назначалась до сих пор человеку, составляет 2,4 г в сутки.

    Лечение остро возникшей передозировки симптоматическое.

     
  • Меры предосторожности

    У пациентов с болезнью Паркинсона в редких случаях отмечен рабдомиолиз вследствие тяжелой дискинезии или злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). Каких-либо сообщений о подобных явлениях в случае применения энтакапона не поступало.

    ЗНС, включая рабдомиолиз и гипертермию, характеризуется двигательными проявлениями (ригидность, миоклонус, тремор), изменениями психики и сознания (возбуждение, дезориентация, кома ), нарушениями функции вегетативной нервной системы (тахикардия, неустойчивое артериальное давление) и повышением уровня креатининфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови. В отдельных случаях могут иметь место лишь некоторые из перечисленных симптомов.

    В контролируемых исследованиях, где внезапно отменяли энтакапон, не было отмечено случаев ЗНС или рабдомиолиза. Тем не менее, поскольку редкие случаи ЗНС у пациентов с болезнью Паркинсона отмечались при внезапной отмене других допаминергических препаратов, врачам следует соблюдать осторожность и при отмене энтакапона. Если необходима отмена энтакапона, ее следует проводить медленно. Если, несмотря на медленную отмену, симптомы все же возникают, может потребоваться увеличение дозы леводопы .

    Энтакапон, благодаря своему механизму действия, может изменять метаболизм и усиливать действие лекарственных препаратов, содержащих катехоловую группу. Поэтому энтакапон следует с осторожностью применять у пациентов, которым проводится лечение препаратами, метаболизирующимися при участии катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), например, такими как римитерол, изопреналин , адреналин , норадреналин, допамин , добутамин , альфа-метилдопа и апоморфин.

    Энтакапон всегда применяется как дополнительное средство к лечению леводопой . Следовательно, предостережения, имеющие отношение к терапии леводопой, нужно учитывать и при лечении энтакапоном. Под влиянием энтакапона биодоступность леводопы из стандартных препаратов леводопы/бенсеразида увеличивается на 5-10% больше, чем из препаратов леводопы/карбидопы. В связи с этим при добавлении энтакапона к лечению препаратами леводопы/бенсеразида чаще могут встречаться нежелательные допаминергические побочные эффекты. Для уменьшения обусловленных леводопой допаминергических побочных эффектов часто требуется коррекция дозы леводопы в первые дни или недели после начала лечения энтакапоном, с учетом клинического состояния больного.

    Энтакапон может усилить вызванную леводопой ортостатическую гипотонию. Требуется осторожность при назначении энтакапона больным, принимающим другие лекарственные препараты, которые могут вызвать ортостатическую гипотонию.

    В клинических исследованиях было отмечено, что нежелательные допаминергические эффекты, например, дискинезия, встречались чаще у пациентов, получавших энтакапон и агонисты допамина (такие как бромокриптин ), селегилин или амантадин , по сравнению с пациентами, получавшими одновременно с энтакапоном плацебо. В начале лечения энтакапоном может потребоваться коррекция доз других противопаркинсонических препаратов.

     
 

Вернуться к оглавлению

Вверх