Эзетимиб

Общие сведения

  • Клиническая фармакология

    Фармакологическое действие - гиполипидемическое.

    Снижает абсорбцию холестерина в кишечнике, в т.ч. холестерина растительных жиров. При поступлении в тонкий кишечник эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкой кишки и препятствует всасыванию холестерина (Хс), что приводит к уменьшению поступления Хс из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы Хс в печени и увеличивается выведение Хс из крови.

    Эзетрол не повышает экскрецию желчных кислот (в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты) и не ингибирует синтез Хс в печени (в отличие от статинов). В двухнедельном клиническом исследовании, в которое было включено 18 пациентов с гиперхолестеринемией, Эзетрол уменьшал абсорбцию Хс в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо. Для определения избирательности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания Хс была проведена серия доклинических исследований.

    Эзетимиб ингибировал всасывание 14C-холестерина и не оказывал влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, жирорастворимых витаминов А и D. За счет снижения абсорбции Хс в кишечнике эзетимиб уменьшает поступление Хс в печень. Статины снижают синтез Хс в печени. За счет двух различных механизмов действия препараты этих двух классов при совместном назначении обеспечивают дополнительное снижение уровня Хс. Эзетрол, назначаемый в комбинации со статинами, снижает уровень общего Хс , Хс-ЛПНП , аполипопротеина-В и триглицеридов и повышает уровень Хс-ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или симвастатин , назначаемые раздельно.

     
  • Фармакокинетика
    • Всасывание

      После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в тонкой кишке и печени с фармакологически активным фенольным глюкуронидом с образованием эзетимиб-глюкуронида. С max эзетимиб-глюкуронида достигается через 1-2 ч, эзетимиба - через 4-12 ч. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимо в воде. Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в дозе 10 мг.

       
    • Распределение

      Связывание с белками плазмы крови эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет 99.7% и 88-92%, соответственно. Метаболизм Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонкой кишке и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью.

       
    • Метаболизм и выведение

      Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдается у всех исследованных видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови, и составляющими примерно 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы в условиях интенсивной кишечно-печеночной рециркуляции.

      После приема внутрь 20 мг меченого 14C-эзетимиба уровень суммарного эзетимиба в плазме крови составил 93% от общей радиоактивности плазмы крови. Через 48 ч радиоактивные следы препарата в плазме крови не определялись. Т1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 ч. В течение 10 дней от общего количества принятой дозы с калом выводится 78%, с мочой - 11%.

       
    • Фармакокинетика в особых клинических случаях

      Фармакокинетические данные для детей в возрасте до 10 лет отсутствуют.

      Абсорбция и метаболизм эзетимиба у детей, подростков в возрасте 10-18 лет и взрослых одинаковы. По данным измерения концентрации суммарного эзетимиба фармакокинетические показатели у подростков и взрослых не отличались.

      У пожилых пациентов в возрасте старше 65 лет концентрация в плазме суммарного эзетимиба примерно в 2 раза выше, чем у молодых (от 18 до 45 лет).

      Снижение Хс-ЛПНП и профиль безопасности у пожилых и молодых испытуемых, получавших препарат Эзетрол , сопоставимы.

      Подбора дозы для пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется. После однократного приема препарата в дозе 10 мг AUC для суммарного эзетимиба у больных с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) увеличивается примерно в 1.7 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. В 14-дневном исследовании при приеме эзетимиба в дозе 10 мг/сут у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC для суммарного эзетимиба была примерно в 4 раза больше по сравнению со здоровыми добровольцами как в 1-й день, так и на 14-й день исследования. В связи с недостаточно исследованным действием повышенных доз эзетимиба у больных с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью применение Эзетрола у данной категории пациентов не рекомендуется. После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (n=8) ( клиренс креатинина не более 30 мл/мин/1.73 м 2 ) AUC для общего эзетимиба увеличилась примерно в 1.5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами (n=9). Данный результат не является клинически значимым.

      Концентрация эзетимиба в плазме крови несколько выше (менее 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня Хс-ЛПНП и профиль безопасности сравним у лиц обоего пола. Поэтому коррекции дозы препарата для мужчин или женщин не требуется.

       
     
  • Показания к применению
    • Первичная гиперхолестеринемия (Эзетрол назначают в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы /статинами/ или в качестве монотерапии в дополнение к диете для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня Хс-ЛПВП у пациентов с первичной /гетерозиготной семейной и несемейной/ гиперхолестеринемией).
    • Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (Эзетрол в комбинации со статинами рекомендуется для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП пациенты могут также получать дополнительное лечение, например ЛПНП-аферез).
    • Гомозиготная ситостеролемия (или фитостеролемия).
    • Повышенный уровень растительных стеролов в плазме при повышенном или нормальном уровне Хс и нормальном содержании триглицеридов (Эзетрол рекомендуется для снижения повышенного уровня ситостерола и кампестерола).
     
  • Способ применения и дозы

    Препарат принимают внутрь в любое время дня, независимо от приема пищи.

    Перед началом лечения и во время всего периода терапии Эзетролом пациенты должны соблюдать липидопонижающую диету.

    Рекомендуемая доза Эзетрола в качестве монотерапии или в комбинации со статинами составляет 10 мг 1 раз/сут. При сопутствующей терапии секвестрантами жирных кислот препарат назначают по 10 мг 1 раз/сут не позднее чем за 2 ч до приема секвестрантов жирных кислот или не ранее чем через 4 ч после их приема.

    У пожилых пациентов и пациентов с нарушениями функции почек подбора дозы не требуется. Подбора дозы для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется.

     
  • Противопоказания
    • Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
    • Умеренная (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелая (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степень печеночной недостаточности .
    • Одновременное применение с фибратами (в настоящее время эффективность и безопасность не установлены).

    С осторожностью:

     
  • Применение при беременности и кормлении грудью

    Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованых неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином и аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным кроликам с небольшой частотой отмечались дефекты развития скелета у плода.

    Клинические данные о применении препарата Эзетрол при беременности отсутствуют. Поэтому применение Эзетрола при беременности не рекомендуется. В случае наступления беременности прием Эзетрола следует прекратить.

    В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выводится с грудным молоком.

    Данных о выведении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет. В связи с этим Эзетрол не рекомендуется применять у кормящих матерей. При необходимости использования препарата следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

     
  • Побочные действия

    В клинических исследованиях длительностью от 8 до 14 недель, в которые было включено 3366 пациентов, Эзетрол, назначаемый в суточной дозе 10 мг в качестве монотерапии или в комбинации со статинами, показал хорошую переносимость. Нежелательные эффекты были легкими и преходящими. Общая частота побочных эффектов и частоты случаев отмены препарата не отличалась от показателей при приеме плацебо.

    Нежелательные реакции, выявленные в 1-10% случаев при приеме Эзетрола в виде монотерапии (n=1691) или одновременно со статином (n=1675).

    • При монотерапии Эзетролом

      Головная боль, боль в животе, диарея.Частота клинически значимого повышения печеночных трансаминаз ( АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН) после приема) была одинаковой для препарата Эзетрол (0.5%) и плацебо (0.3%). Частота возникновения клинически значимого повышения креатинфосфокиназы (≥10хВГН) была сходна с данным показателем у больных, получавших плацебо или статин в монотерапии.

       
    • При комбинированной терапии Эзетролом и статином

      Головная боль, утомляемость, боль в животе, запор, диарея, вздутие живота, тошнота, повышение активности АСТ и АЛТ. Частота клинически значимого повышения трансаминаз сыворотки крови составляет 1.3% для больных, принимавших Эзетрол вместе со статином, и 0.4% - для принимавших только статин. Повышение трансаминаз обычно бессимптомное, не сопровождается развитием холестаза и проходило как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.

       

    При применении Эзетрола в клинической практике отмечались следующие нежелательные реакции:

    • Ангионевротический отек.
    • Кожная сыпь.
    • Повышение креатинфосфокиназы , печеночных ферментов.
    • Гепатиты.
    • Тромбоцитопения.
    • Панкреатит .
    • Тошнота .
    • МиалгияМиалгия (греч. μῦς, μῠός – мышца, ἀλγέω — чувствовать боль) – мышечная боль. Миалгии относят к тем случаям миогенных болей, когда боль в мышце возникает в отсутствие каких-либо объективных изменений в ней. Возникновение первичной М. может быть обусловлено спазмом, сдавлением, травмой, воспалением, ишемией мышц, а также может быть спонтанными, возникать .
    • Миопатия, рабдомиолиз (очень редко).
     
  • Взаимодействие

    Эзетрол не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Между эзетимибом и лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментами цитохрома P450 1А2, 2D6, 2С8, 2С9 и 3А4 или N-ацетилтрансферазой, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

    Эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона , декстрометорфана , дигоксина , пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида , толбутамида , мидазолама и варфарина .

    Одновременный прием циметидина с эзетимибом не оказывает влияния на биодоступность последнего.

    При одновременном применении с антацидами скорость всасывания эзетимиба снижается, но не оказывает влияния на его биодоступность и, следовательно, не является клинически значимой.

    При одновременном применении с колестирамином AUC для суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) уменьшается приблизительно на 55%. Дополнительное снижение Хс-ЛПНП за счет присоединения эзетимиба к колестирамину может быть уменьшено данным взаимодействием.

    Безопасность и эффективность эзетимиба при применении с фибратами не установлена. Фибраты могут повышать выделение холестерина в желчь, что приводит к желчнокаменной болезни . Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила повышает суммарную концентрацию эзетимиба приблизительно в 1.5 и 1.7 раза соответственно. Однако данное повышение не рассматривается как клинически значимое. В доклинических исследованиях на собаках эзетимиб повышал уровень холестерина в желчном пузыре. Хотя значение этих данных для человека неизвестно, одновременное назначение Эзетрола с фибратами до проведения клинических исследований не рекомендуется.

    Аторвастатин, симвастатин , правастатин , ловастатин или флувастатин при одновременном применении с Эзетролом не вызывают клинически значимых фармакокинетических изменений.

    У пациентов, перенесших трансплантацию почки, с клиренсом креатинина более 50 мл/мин, постоянно получающих циклоспорин , однократный прием Эзетрола в дозе 10 мг сопровождался в среднем 3.4-кратным (с разбросом от 2.3 до 7.9 раза) увеличением AUC для эзетимиба. У одного пациента, перенесшего трансплантацию почки, и с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 13.2 мл/мин/1.73 м2) и получавшего комплексную терапию, включающую циклоспорин, отмечалось 12-кратное увеличение Т1/2 Эзетрола в сравнении с контрольной группой. У 12 добровольцев, получавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг/сут одновременно с циклоспорином в суточной дозе 100 мг, на 7-й день было выявлено увеличение AUC циклоспорина в среднем на 15% в сравнении с пациентами, у которых циклоспорин применялся в монотерапии в дозе 100 мг/сут.

     
  • Передозировка

    Сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных серьезных явлений. В клинических исследованиях, в которых эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней, в другом - 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг/сут в течение 56 дней, была продемонстрирована хорошая переносимость. В случае передозировки проводят поддерживающую и симптоматическую терапию.

     
  • Меры предосторожности

    Следует учитывать, что если Эзетрол назначают совместно с гиполипидемическими средствами класса статинов, необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению данного статина. При назначении Эзетрола вместе со статином контроль функции печени следует проводить в начале лечения, в дальнейшем - в соответствии с рекомендациями для данного статина.

    При необходимости одновременного назначения Эзетрола с циклоспорином следует контролировать концентрацию последнего.

    В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением Эзетрола, не превышала таковую в сравнении с соответствующей контрольной группой (плацебо или статин). Однако миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными побочными реакциями статинов и других гиполипидемических препаратов.

    В клинических исследованиях частота повышения креатинфосфокиназы (≥10хВГН) составила 0.2% в группе Эзетрола в сравнении с 0.1% в группе плацебо, и 0.1% в группе комбинированного назначения Эзетрола со статином в сравнении с 0.4% в группе монотерапии статином.

    Клинический опыт применения Эзетрола у детей и подростков в возрасте 9-17 лет ограничен, поэтому не рекомендуется назначать препарат данной категории пациентов.

     
 

Вернуться к оглавлению

Лекарства и мед. товары

 

Вверх