Иммуноглобулины

  Наиболее часто для получения препаратов иммуноглобулина применяют метод Кона, метод фракционирования белков этиловым спиртом. Используются различные модификации этого метода, фракционирование проводится при низкой температуре. Используются дополнительные способы фракционирования с целью освобождения препаратов от пигментов, гонадотропных гормонов, групповых веществ крови и других антигенов. Для гарантии исключения вирусной контаминации в современном производстве применяются дополнительные методы обезвреживания сывороточных препаратов: пастеризацию (термическую обработку материалов при 60ºC в течение 10 часов), обработку хлороформом, полиэтиленгликолем, β-пропиолактоном, ультрафиолетовое облучение.

 

  Препараты иммуноглобулинов контролируются по физико-химическим свойствам на содержание общего белка, фрагментированных и агрегированных молекул, на электрофоретическую однородность, степень очистки от балластных сывороточных белков, на стерильность, токсичность, пирогенность, способность к хлопкованию, наличие HBsAg и антител к вирусу гепатита C и ВИЧ. По российским требованиям количество фрагментов и агрегатов иммуноглобулина в коммерческих препаратах не должно превышать 3%, хотя по европейской фармакопее этот процент измененных молекул в препаратах иммуноглобулина может достигать 10.

 

  Наряду с методами, применяемыми для контроля иммуноглобулинов для внутримышечного введения, ВОЗ рекомендует контролировать препараты для внутривенного введения на гипотензивную активность (определение содержания активатора прекалликреина), антикомплементарную активность и содержание гемагглютининов.

 

  Нормальный иммуноглобулин, полученный по методу Кона, состоит в основном из IgG. IgM и IgA остаются в балластных фракциях, хотя они содержат антитела, играющие важную роль в развитии иммунитета против бактериальных и вирусных инфекций. Следует отметить, что при производстве сывороточных препаратов огромное количество антител идет на выброс, используется лишь небольшая часть иммунологически активного материала. При использовании метода Кона IgM и IgA попадают в осадок B, наиболее опасный в отношении возможной контаминации ретровирусами. В связи с этим для получения обогащенных препаратов применяются дополнительные методы фракционирования и очистки иммуноглобулинов с помощью методов ионообменной хроматографии, адсорбционной хроматографии, ультрафильтрации, а также дополнительные методы их обезвреживания.

 

  Нормальные и специфические иммуноглобулины являются мощным средством экстренной профилактики и лечения многих заболеваний, прежде всего инфекционных. 

 

  Пассивная иммунизация дает быстрый и хороший эффект, особенно в сочетании с антибиотикотерапией. Такой способ иммунопрофилактики используется в качестве превентивной меры при опасности заражения в эпидемические сезоны и в стрессовых ситуациях, а также при сепсисе, токсических состояниях.

 

  Специфические иммуноглобулины оказывают не только прямое действие на возбудителя инфекции, они обладают выраженным неспецифическим иммуномодулирующим свойством. Оно зависит прежде всего от присутствия в препаратах биологически активных веществ (лизоцим, компоненты системы комплемента, цитокины).

 

  Иммуноглобулины являются ценным средством профилактики и лечения всех инфекционных заболеваний, при которых развитие иммунитета зависит от циркулирующих антител. За рубежом и у нас в стране разрабатываются новые препараты иммуноглобулинов против вирусов краснухи, герпеса, геморрагической лихорадки с почечным синдромом, цитомегаловирусной инфекции. Тормозит производство таких препаратов отсутствие надежных коммерческих диагностикумов, необходимых для отбора донорских сывороток по титрам антител. Перспективным источником создания специфических иммуноглобулиновых препаратов являются моноклональные антитела, они обладают узкой специфичностью и могут быть получены в большом количестве.

  В России выпускаются комплексные препараты иммуноглобулина, предназначенные для разных способов введения. Гамма-глобулины вводят в организм подкожно, внутримышечно, внутривенно. Возможно также введение в спинномозговой канал.

 

  При внутривенном введении для снижения антикомплементарной активности применяют различные способы предотвращения образования белковых агрегатов и их удаления, а также методы ферментативного расщепления или изменения структуры Fc-фрагментов, ответственных за побочное действие иммуноглобулинов. Для предупреждения агрегирования используют различного рода стабилизаторы, пригодные для внутривенного введения (полиэтиленгликоль, человеческий сывороточный альбумин, химически модифицированный желатин, сахара).

  Противопоказанием к введению нормального иммуноглобулина являются тяжелые формы аллергических реакций на введение препаратов крови человека в анамнезе. Иммуноглобулин для внутримышечного введения категорически запрещено вводить внутривенно. После инъекции препарата следует наблюдать за состоянием пациента не менее 30 мин. Лицам, страдающим системными заболеваниями и заболеваниями иммунной системы, иммуноглобулин следует вводить на фоне соответствующей терапии.

 

  Гетерологичные препараты обладают сильными аллергенными свойствами, перед их введением необходимо ставить кожные пробы для выявления повышенной чувствительности к гетерологичному белку.

 

  При пероральном применении в очень редких случаях после введения препарата появляются полиморфные высыпания на коже.

 

  При внутримышечном введении иногда отмечают гиперемию кожи в месте введения препарата, повышение температуры тела до 37,5ºC в течение 1-х суток, озноб; редко - аллергические реакции.

  Крайне редкими осложнениями, возникающими при внутривенном введении иммуноглобулинов, могут быть сосудистые и анафилактические реакции, анемия, гипербилирубинемия, ретикулоцитоз, лихорадка, острая почечная недостаточность, асептический менингит.

  В нормальном иммуноглобулине присутствуют антитела к вирусам гриппа, кори, гепатитов A и B, ветряной оспы, краснухи, полиомиелита, возбудителям дифтерии, столбняка, антитела к стрептококку, стафилококку, пневмококку, менингококку, многим представителям энтеробактерий и другим микроорганизмам и их токсинам. Уровень антител в препаратах колеблется в зависимости от эпидемиологической ситуации в регионах, где происходит сбор материала для производства препаратов. Пригодность препаратов нормального иммуноглобулина для профилактики и лечения инфекционных болезней контролируется по уровню нормальных антител, при этом учитывается один вид антивирусных и один вид антибактериальных антител.

 

  Благодаря наличию в препаратах иммуноглобулина факторов неспецифического иммунитета (факторов системы комплемента, цитокинов) применение иммуноглобулина может усиливать неспецифическую резистентность организма.

 

  Нормальный иммуноглобулин извлекают из пула плазмы крови, полученной не менее чем от 1000 здоровых людей. В состав нормального иммуноглобулина входит до 95% IgG. Антитела к ВИЧ, вирусу гепатита C и HbS-антигену должны отсутствовать. Отечественные препараты не содержат мертиолата, антибиотиков и других консервантов.

 

 

 

   

• Иммуноглобулины для внутримышечного введения
    Препараты из нормального иммуноглобулина применяют для экстренной специфической профилактики многих инфекций и для повышения неспецифической резистентности организма.
  

   

     Для профилактики кори препарат назначают детям с 3-месячного возраста, не болевшим корью и невакцинированным. Препарат вводят не позднее 4 сут после контакта с больным однократно: детям - 1,5 или 3 мл (в зависимости от состояния здоровья и времени с момента контакта), взрослым - 3 мл.
  

   

    Для профилактики полиомиелита вводят 3-6 мл препарата однократно непривитым или не прошедшим полный курс вакцинации детям как можно раньше после контакта с больными с паралитической формой полиомиелита.
  

   

    Для профилактики гепатита А препарат назначают детям 1-6 лет по 0,75 мл, 7-10 лет – по 1,5 мл, старше 10 лет и взрослым – 3 мл однократно. Повторно препарат вводят по показаниям не ранее чем через 2 мес.
  

   

    Для профилактики и лечения гриппа иммуноглобулин вводят детям до 2 лет по 1,5 мл, 2-7 лет – 3 мл, старше 7 лет и взрослым – 4,5-6 мл однократно. При тяжелых формах гриппа показано повторное введение той же дозы через 24-48 ч.
  

   

    Для профилактики коклюша препарат назначают не болевшим коклюшем детям по 3 мл двукратно с интервалом 24 ч.
  

   

    Для профилактики менингококковой инфекции иммуноглобулин вводят детям от 6 мес до 7 лет не позднее 7 сут после контакта с больным с генерализованной формой инфекции, детям в возрасте до 3 лет включительно - по 1 мл, детям старше 3 лет – по 3 мл.
  

   

    Для лечения гипо- и агаммаглобулинемии препарат вводят детям в дозе 2 мл на 1 кг массы 2-3 раза с интервалом 24 часа. Последующие ежемесячные введения гаммаглобулина проводят в зависимости от уровня IgG в крови. Для повышения общей резистентности организма, находящегося в периоде реконвалесценции после тяжелых заболеваний, препарат вводят в дозе 0,15-0,2 мл/кг массы 1-4 раза с интервалом 2-3 сут.
  

   

    Противопоказанием к введению нормального иммуноглобулина являются тяжелые формы аллергических реакций на введение препаратов крови человека в анамнезе. Иногда отмечают гиперемию кожи в месте введения препарата, повышение температуры тела до 37,5ºC в течение 1-х суток, озноб, редко аллергические реакции. Иммуноглобулин для внутримышечного введения категорически запрещено вводить внутривенно. После инъекции препарата следует наблюдать за состоянием пациента не менее 30 мин. Лицам, страдающим системными заболеваниями и заболеваниями иммунной системы, иммуноглобулин следует вводить на фоне соответствующей терапии. При введении иммуноглобулина в первые 2 нед после вакцинации против кори, паротита и краснухи прививки указанными вакцинами следует повторить, но не ранее, чем через 3 мес после внутримышечного и 6 мес после внутривенного введения иммуноглобулина. Препараты иммуноглобулина выпускаются в ампулах по 1,5 и 3 мл.
  

   

   

 

 

 

   

• Иммуноглобулины для внутривенного введения
    Коммерческие препараты иммуноглобулина для местного введения обладают антикомплементарной активностью в связи с присутствием в них белковых агрегатов, имеющих константу седиментации 9-14S. такие препараты не используют для внутривенного введения, так как белковые агрегаты связывают большое количество сывороточного комплемента. Фиксируясь на клеточной мембране с помощью Fc-фрагментов иммуноглобулина, они разрушают клетки с высвобождением биологически активных веществ.
  

   

    Для снижения антикомплементарной активности применяют различные способы предотвращения образования белковых агрегатов и их удаления, а также методы ферментативного расщепления или изменения структуры Fc-фрагментов, ответственных за побочное действие иммуноглобулинов. Для предупреждения агрегирования используют различного рода стабилизаторы, пригодные для внутривенного введения (полиэтиленгликоль, человеческий сывороточный альбумин, химически модифицированный желатин, сахара).
  

   

   
  

   

  Иммуноглобулин нормальный для внутривенного введения
  

   

    Нормальный иммуноглобулин для внутривенного введения (Россия) содержит 4,5-5,5% белка, электорофоретически однороден, в нем нет IgA, он содержит свыше 95% мономеров IgG, 0-5% димеров и не более 0,5% полимеров. В качестве стабилизатора используют мальтозу (9-10%). Концентрация антител выше, чем в плазме, в 8 раз и более. Минимально допустимый уровень антител к α-стафилолизину составляет 2 МЕ/мл, к вирусу кори – 25 МЕ/мл, к HBsAg – 1 МЕ/мл. препарат стерилен, безвреден, апирогенен и нетоксичен.
  

   

    Нормальный иммуноглобулин для внутривенного введения применяют для лечения тяжелых форм бактериально-токсических и вирусных инфекций, послеоперационных осложнений, сопровождающихся септицемией. Детям препарат вводят по 3-4 мл/кг (не более 25 мл) внутривенно капельно со скоростью 8-10 капель в 1 мин ежедневно в течение 3-5 сут. Непосредственно перед введением иммуноглобулин разводят 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы (из расчета 1:4). Взрослым вводят по 25-50 мл внутривенно капельно со скоростью до 40 капель в 1 мин в течение 1-3 суток. Препарат перед введением не разводят. Нельзя превышать скорость введения препарата ввиду угрозы развития коллапса. Препарат совместим с другими лекарственными средствами. Выпускается во флаконах по 25-50 мл.
  

   

    Наряду с методами, применяемыми для контроля иммуноглобулинов для внутримышечного введения, ВОЗ рекомендует контролировать препараты для внутривенного введения на гипотензивную активность (определение содержания активатора прекалликреина), антикомплементарную активность и содержание гемагглютининов.
  

   

    Крайне редкими осложнениями, возникающими при внутривенном введении иммуноглобулина, могут быть сосудистые и анафилактические реакции, анемия, гипербилирубинемия, ретикулоцитоз, лихорадка, острая почечная недостаточность, асептический менингит.
  

   

    В России зарегистрированы препараты иммуноглобулина для внутривенного введения: Биавен ВИ (Италия), веноглобулин (Франция), Вигам-ликвид (Великобритания), Интраглобин (Германия), Хумаглобин (Венгрия). Последний препарат отличается от других иммуноглобулинов для внутривенного введения высоким содержанием IgM.
  

   

   

 

 

 

   

• Иммуноглобулины для перорального введения
    Иммуноглобулин, обогащенный IgM, человеческий для перорального применения сухой (Россия) применяют для лечения диареи, энтероколитов, дисбактериоза, вызванных патогенными и условно-патогеннными бактериями. Представляет собой белковую фракцию сыворотки или плазмы крови человека, содержащую иммуноглобулины классов M, G и A в смеси с пектином. Препарат обладает широким спектром антибактериального действия , особенно в отношении грамотрицательных бактерий (шигелл, сальмонелл, патогенных кишечных палочек, синегнойной палочки, клебсиелл).
  

   

    Применяют перорально за 30 мин до еды 2-3 раза в сут в течение 5 дней. разовая доза для новорожденных составляет 40 мг, для детей первого года жизни – 80-120 мг, для детей старшего возраста – 120 мг. Выпускается в ампулах (40 мг) и во флаконах (120 мг).
  

   

    Иммуноглобулиновый комплексный препарат для энтерального применения сухой (Россия) применяют с одномесячного возраста для лечения острых кишечных инфекций, вызванных энтеробактериями. Препарат представляет собой комплекс иммуноглобулинов классов G, A и M, выделенных из плазмы крови доноров (КИП).
  

   

    Антитела, содержащиеся в препарате, оказывают антибактериальное действие в отношении энтеробактерий. Препарат применяется перорально по 1 дозе (для любого возраста) 1-2 раза в сутки в течение 5 дней. В очень редких случаях после введения препарата появляются полиморфные высыпания на коже.
  

   

   

 

  В практике российского здравоохранения используются два десятка сывороточных препаратов, полученных от людей-доноров или лиц, переболевших инфекционными заболеваниями или иммунизированных соответствующими вакцинами, а также от иммунизированных животных.

 

  Для получения специфического иммуноглобулина от лиц, отобранных путем скрининга индивидуальных образцов сыворотки крови по титрам антител, применяют плазмаферез. Уровень антител в препаратах специфического иммуноглобулина должен быть в 6-10 раз выше по сравнению с концентрацией антител в нормальном иммуноглобулине.

 

  В России производятся несколько видов специфических иммуноглобулинов человека для профилактики и лечения инфекционных заболеваний.

 

  Иммуноглобулин против гепатита B применяют для профилактики гепатита B в группах высокого риска заражения. К таким группам относятся лица, получившие повреждения предметами, инфицированными кровью больных; новорожденные дети от матерей-носителей HBsAg или перенесших острый гепатит B в III триместре беременности; лица, имевшие половой контакт с больными гепатитом B.

 

  Препарат представляет собой 10-16% раствор иммуноглобулина, выделенного из плазмы крови доноров, содержащий антитела к HBsAg. Препарат вводят внутримышечно. Доза иммуноглобулина для новорожденных составляет 1 мл, для лиц, инфицированных при повреждениях, - 5 мл. последним рекомендуется через 1 мес повторное введение препарата в той же дозе. Новорожденным, матери которых перенесли острый гепатит B в III триместре беременности, а также не привитым ранее лицам одновременно с введением препарата должны быть сделана первая прививка вакциной против гепатита B. Препарат выпускается в ампулах по 1 и 5 мл.

 

  Иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита жидкий применяют для экстренной профилактики и лечения клещевого энцефалита у детей и взрослых. Препарат содержит 10-16% иммуноглобулина, выделенного из плазмы крови доноров. Титр гемагглютинирующих антител к вирусу клещевого энцефалита составляет не менее 1:80. стабилизатор – глицин. Выпускается без консерванта.

 

  С профилактической целью и после укуса клеща препарат вводят внутримышечно в дозе 0,1 мл/кг. После укуса клеща его следует вводить в наиболее ранние сроки с момента предполагаемого заражения, но не позднее 4 сут после укуса. Для лечения клещевого энцефалита препарат вводят в возможно более ранние сроки после начала заболевания. При стертой и абортивной формах заболевания препарат вводят по 0,1 мл/кг ежедневно в течение 3-5 суток, курсовая доза составляет не менее 21 мл. При менингеальной форме применяют из расчета 0,1 мл/кг 2 раза в сутки в течение не менее 5 суток, курсовая доза составляет не менее 70 мл. При очаговой форме вводят 0,1 мл/кг 2-3 раза в сутки в течение 5-6 суток до снижения температуры и стабилизации неврологических симптомов, курсовая доза может быть увеличена до 0,15 мл/кг. Выпускается в ампулах по 1 и 3 мл.

 

  Иммуноглобулин антистафилококковый жидкий применяют для лечения заболевания стафилококковой этиологии у детей и взрослых. Иммуноглобулин выделен из плазмы крови доноров, содержащих антитела к стафилококковому экзотоксину. Препарат вводят в/м. при генерализованной инфекции разовая доза составляет 5 МЕ антиальфастафилолизина на 1 кг массы тела, но не менее 100 МЕ. Курс лечения – 3-5 ежедневных (через день) инъекций. Выпускается в ампулах по 100 МЕ.

 

  Иммуноглобулин противостолбнячный применяют для экстренной профилактики и лечения столбняка. Препарат, полученный из плазмы крови доноров, содержит не менее 50 МЕ столбнячного антитоксина в 1 мл. Для профилактики столбняка препарат вводят внутримышечно однократно в дозе не менее 250 МЕ (содержимое ампулы).

 

За 2 ч до инъекции ампулы с препаратом выдерживают при температуре 20±2ºC.

 

  Реакция на введение препарата, как правило, отсутствует. В редких случаях могут развиться местные реакции в виде гиперемии и повышения температуры до 37,5 ºC. В течение 1-х суток после инъекции иммуноглобулина у лиц с измененной реактивностью могут развиться аллергические реакции, а в исключительно редких случаях – анафилактический шок. В связи с этим лица, получившие препарат, должны находиться под медицинским наблюдением не менее 30 мин.

 

  Противопоказано введение иммуноглобулина лицам, имевшим в анамнезе тяжелые аллергические реакции на введение препаратов крови человека.

 

  Лицам, страдающим аллергическими заболеваниями или имеющим в анамнезе клинически выраженные аллергические реакции, в день введения иммуноглобулина и в течение последующих 8 дней рекомендуется назначение антигистаминных препаратов. Лицам, страдающим иммунопатологическими заболеваниями (болезни крови, соединительной ткани, гломерулонефрит) иммуноглобулин следует вводить на фоне соответствующей терапии. Выпускается в ампулах по 250 МЕ (в объеме от 2 до 5 мл).

 

  Иммуноглобулин противококлюшный антитоксический применяют для лечения коклюша. Представляет собой фракцию, выделенную из плазмы крови донора, которая содержит антитела к экзотоксину коклюшного микроба. Детям до 3 лет вводят 2000 ЕД, старше 3 лет – 4000 ЕД. при тяжелом течении коклюша показано повторное введение через 12-24 ч. Выпускается в ампулах по 2000 ЕД.

 

  Иммуноглобулин человека антиротавирусный для энтерального применения назначают при ротавирусной инфекции детям до3 лет. Представляет собой фракцию, выделенную из плазмы крови доноров. Препарат вводят через рот в разовой дозе 1,5-3 мл за 30 мин до еды 2 раза в сутки в течение 4-5 суток. Выпускается во флаконах по 0,5 и 3 мл.

 

  Иммуноглобулин противогриппозный предназначен для профилактики и лечения гриппа. Вводят однократно: детям до 2-летнего возраста в дозе 1 мл (содержимое 1 ампулы), 2-7 лет – 2 мл, старше 7 лет – 3 мл. При тяжелых формах заболевания показано повторное введение той же дозы. Вместо противогриппозного иммуноглобулина с целью профилактики можно вводить нормальный иммуноглобулин.

 

  Иммуноглобулины противоботулинические. Существует 2 вида препарата, предназначенных для внутримышечного и внутривенного введения. Первый выпускается в ампулах, содержащих по 1 дозе в объеме 3-4 мл (100 МЕ антитоксина к токсину типа А, 70 МЕ – типа В и столько же - типа Е). Препарат предназначен для лечения ботулизма и экстренной профилактики заболевания у лиц, употреблявших тот же продукт, который вызвал заболевание ботулизмом. С профилактической целью препарат вводят однократно по 1 дозе независимо от возраста. Больным с тяжелыми формами ботулизма на курс лечения необходимо 5-6 доз препарата, который вводят через каждые 8 ч по 2 дозы. При среднем и тяжелом течении процесса вводят по 1-2 дозы с интервалом 8-12 ч (всего 2-3 дозы). Иммуноглобулин противоботулинический для внутривенного введения предназначен для лечения ботулизма. Лечебная доза составляет 25 мл. Препарат вводят однократно внутривенно капельно со скоростью не более 40 капель в 1 мин. Выпускается во флаконах, содержащих не менее 450 МЕ антитоксина к токсину типа А, 300 МЕ – типа В и 250 МЕ – типа Е.

 

  С лечебной целью применяют также антистафилококковую, антипротейную и антисинегнойную специфическую иммунную плазму человека.

 

  В России зарегистрированы следующие зарубежные препараты: Имогам Раж – человеческий иммуноглобулин для профилактики бешенства (Франция); ФСМЕ-Булин – человеческий иммуноглобулин против клещевого энцефалита (Австрия); Гепатект – человеческий иммуноглобулин против гепатита В (Германия).

 

  Иммуноглобулин против клещевого энцефалита лошадиный выпускается в ампулах по 3 и 6 мл. Упаковка содержит 5 ампул. Назначение – экстренная профилактика клещевого энцефалита у взрослых при отсутствии иммуноглобулина человека против клещевого энцефалита. Препарат вводят однократно в дозе 3 мл.

 

  Иммуноглобулин против лихорадки Эбола лошадиный жидкий представляет собой 10% раствор иммуноглобулина с титром антител не менее 1:4096. применяется по жизненным показаниям для экстренной профилактики лихорадки Эбола у людей. Вводят внутримышечно не позднее 1 ч после подозреваемого заражения. Перед введением ставится кожная проба на повышенную чувствительность к белкам лошадиной сыворотки. Выпускается в ампулах по 3 и 6 мл.

 

  Иммуноглобулин против японского энцефалита лошадиный выпускается в ампулах. Упаковка содержит 5 ампул. Препарат предназначен для лечения и профилактики заболевания в случаях множественных укусов комаров в очагах японского энцефалита при неблагополучной эпидемиологической ситуации. Доза препарата для детей до 12 лет – 1,5 мл, 12-16 лет – 2 мл, старше 16 лет – 3 мл.

 

  Иммуноглобулин противосибиреязвенный лошадиный жидкий оказывает специфическое антибактериальное и антитоксическое действие, используется для экстренной профилактики и лечения сибирской язвы. Глобулин вводят внутримышечно только при отрицательной кожной пробе, с профилактической целью однократно в возможно короткие сроки после подозреваемого заражения, с лечебной – немедленно по установлении диагноза сибирской язвы. Профилактическая доза для взрослых – 20-25 мл, для подростков 14-17 лет – 12 мл, для детей до 14 лет – 5-8 мл. Лечебная суточная доза 30-50 мл при среднетяжелом и тяжелом течении и сепсисе. Препарат вводят дробно 2-3 раза с интервалом 10-15 мин. Выпускается в ампулах по 10 мл.

 

  Иммуноглобулин противолептоспирозный из сыворотки крови волов выпускается в ампулах по 5 мл. Упаковка содержит 5 ампул. Препарат, предназначенный для лечения больных лептоспирозом с 8-летнего возраста, содержит антитела к лептоспирам 6 серогрупп: L. Icterohaemorragie, pomona, hebdomadis, grippotyphosa, canicola, tarasovi. Разовая доза для детей 8-13 лет – 3 мл, для подростков и взрослых 5-10 мл, на курс лечения соответственно 5-10 и 20-30 мл.