Общие сведения

Блокаторы H ₁ -гистаминовых рецепторов (антигистаминные препараты) – это препараты, которые, ингибируя H ₁ -гистаминовые рецепторы, устраняют эффекты гистамина, что приводит к уменьшению вызванных гистамином спазмов гладкой мускулатуры бронхов и кишечника, снижению проницаемости капилляров, предупреждению развития отека тканей, предотвращению возникновения и облегчению течения аллергических реакций. Блокаторы H ₁ -гистаминовых рецепторов оказывают антигистаминное, противоаллергическое и седативное действия.

• Блокаторы H ₁ -гистаминовых рецепторов I поколения :
  • Дифенгидрамин ( Бетадрин , Димедрол , Полинадим , Псило-бальзам ).
  • Клемастин ( Тавегил ).
  • Прометазин ( Пипольфен ).
  • Сехифенадин ( Гистафен ).
  • Хлоропирамин ( Супрастин ).
• Блокаторы H ₁ -гистаминовых рецепторов II поколения :
  • Астемизол.
  • Азеластин ( Аллергодил ).
  • Акривастин ( Семпрекс ).
  • Диметинден ( Виброцил , Фенистил ).
  • Лоратадин ( Кларготил , Кларисенс , Кларитин , Кларотадин , Ломилан , Лорагексал , Лоратадин , Тирлор ).
  • Мебгидролин ( Диазолин ).
  • Хифенадин ( Фенкарол ).
  • Ципрогептадин ( Перитол ).
  • Эбастин ( Кестин ).
• Блокаторы H ₁ -гистаминовых рецепторов III поколения :
  • Дезлоратадин ( Эриус ).
  • Левоцетиризин ( Ксизал ).
  • Фексофенадин ( Телфаст , Фексадин ).
  • Цетиризин ( Аллертек , Зетринал , Зодак , Летизен , Парлазин , Цетиринакс , Цетрин ).

• Механизм действия

  Гистамин образуется из аминокислоты гистидин под действием фермента гистидиндекарбоксилазы. Гистамин накапливается в гранулах тучных клеток и базофилов, где находится в связанном состоянии с белковым и протеингликановым матриксом гранул. При активации тучных клеток и базофилов (например, при аллергической реакции немедленного типа) гистамин высвобождается из гранул, и его содержание в крови и тканевой жидкости повышается.

  H1-гистаминовые рецепторы локализуются в гладкой мускулатуре бронхов, желудка, кишечника, желчного и мочевого пузыря. Взаимодействуя с H ₁ -гистаминовыми рецепторами, гистамин приводит к сокращению гладкой мускулатуры бронхов, желудка, кишечника, желчного и мочевого пузыря, повышает проницаемость сосудов, увеличивает внутриклеточное содержание цГМФ, усиливает секрецию слизи железами носовой полости, вызывает хемотаксис эозинофилов, нейтрофилов, усиливает образование простагландинов, тромбоксана, простациклина.

  Блокаторы H1-гистаминовых рецепторов устраняют влияние гистамина на Н1- гистаминовые рецепторы по механизму конкурентного ингибирования.

  Однако сродство у блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов к этим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина. Поэтому блокаторы H ₁ -гистаминовых рецепторов не вытесняют гистамин, связанный с рецептором, а только взаимодействуют со свободными или освобождающимися рецепторами. В связи с этим блокаторы H ₁ -гистаминовых рецепторов более эффективны именно для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а в случаях уже развившейся реакции препятствуют выбросу новых порций гистамина.

  В результате блокаторы H ₁ -гистаминовых рецепторов приводят к уменьшению вызванных гистамином спазмов гладкой мускулатуры бронхов и кишечника, снижению проницаемости капилляров. Предупреждают развитие отека тканей, предотвращают возникновение аллергических реакций и облегчают их течение. Оказывают антигистаминное, противоаллергическое и седативное действия.

  Связывание препаратов этой группы с H ₁ -гистаминовыми рецепторами носит обратимый характер, а количество блокируемых ими рецепторов прямо пропорционально концентрации препарата в месте нахождения рецептора.

  По своему химическому строению большинство блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов относятся к растворимым в жирах аминам, которые обладают сходной структурой.

  
  Блокаторы H ₁ -гистаминовых рецепторов I поколения.
  
  Классификация блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов I поколения по химическому строению

  Химическая группа	Препараты
  Этаноламины (X - кислород)	Дифенгидрамин Дименгидринат  Доксиламин  Клемастин  Карбеноксамин  Фенитолксамин  Дифенилпиралин
  Фенотиазины	Прометазин Диметотиазин  Оксомемазин  Изотипендил  Тримепразин  Олимемазин
  Этилендиамины (X – азот)	Трипеленамин Пираламин Метерамин  Хлоропирамин   Антазолин
  Алкиламины (X – углерод)	Хлорфенирамин  Дисхлорфенирамин  Бромфенирамин  Трипролидин  Диметинден
  Пиперазины (этиламидная группа соединена с пиперазиновым ядром)	Циклизин  Гидроксизин   Меклозин   Хлорциклизин
  Пиперидины	Ципрогептадин   Азатадин
  Хинуклидины	Квифенадин  Секвифенадин

  
  Основные эффекты блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов I поколения.

  • Антигистаминный эффект.

    Блокаторы H ₁ -гистаминовых рецепторов I поколения не влияют на синтез гистамина. Они препятствуют высвобождению гистамина из тучных клеток и базофилов крови. Обладают прямым бронхорасширяющим действием. Блокаторы H ₁ -гистаминовых рецепторов I поколения ингибируют реакцию гладкой мускулатуры бронхов на гистамин, уменьшают зуд, предотвращают расширение сосудов и увеличение их проницаемости под влиянием гистамина.

  • Антихолинергический эффект.

    Блокаторы H ₁ -гистаминовых рецепторов I поколения способны приводить к уменьшению экзокринной секреции, повышению вязкости секретов.

  • Седативный эффект.

    Блокаторы H ₁ -гистаминовых рецепторов I поколения, будучи липофильными, легко проникают через гематоэнцефалический барьер и блокируют Н ₁ - гистаминовые рецепторы головного мозга, а также центральные серотониновые и м-холинорецепторы. Оказывают выраженное седативное действие. Степень выраженности седативного эффекта варьирует от умеренной до значительной и усиливается при сочетании этих препаратов с алкоголем и психотропными средствами.

  • Атропиноподобный эффект.

    Этот эффект связан с блокадой препаратами I поколения центральных м-холинорецепторов (наиболее характерно для этаноламинов и этилендиаминов). При этом наблюдаются сухость во рту, задержка мочи, запоры, тахикардия, нарушения зрения.

  • Противорвотный и противоукачивающий эффекты.

    Дифенгидрамин, прометазин, циклизин, меклизин способны уменьшать стимуляцию вестибулярных рецепторов, в связи с чем они могут применяться при кинетозах.

  
  

  Некоторые блокаторы H ₁ -гистаминовых рецепторов I поколения оказывают антисеротониновое действие (пиперидины) и обладают антидопаминовой активностью (фенотиазины). Фенотиазины также могут блокировать α-адренергические рецепторы. Противокашлевой эффект наиболее характерен для дифенгидрамина и реализуется за счет непосредственного влияния на кашлевой центр в продолговатом мозге.

  
  Недостатки блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов I поколения

  • Неполная связь с H ₁ -гистаминовыми рецепторами, поэтому необходимы высокие дозы.
  • Побочные эффекты не позволяют достигать высоких концентраций этих препаратов в крови, достаточных для выраженной блокады H ₁ -гистаминовых рецепторов.
  • Кратковременный эффект.
  • Тахифилаксия.

  
  Блокаторы H ₁ -гистаминовых рецепторов II поколения.
  
  Классификация блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов II поколения по химическому строению

  Химическая группа	Препараты
  Пиперидины	Терфенадин , фексофенадин
  Пиперидинэмидазолы	Астемизол , норастемизол
  Азатидины	Лоратадин , дезлоратадин
  Трипролидины	Акривастин
  Оксипиперидины	Эбастин
  Бензимидазолы	Мизоластин
  Пиперазины	Цетиризин

  
  Преимущества блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов II поколения.

  • Высокая специфичность и высокое сродство к H ₁ -гистаминовым рецепторам при отсутствии влияния на серотониновые и м-холинорецепторы.
  • Быстрое наступление клинического эффекта.
  • Длительность антигистаминного действия (до 24 ч.).
  • Минимально выраженный седативный эффект при использовании препаратов в терапевтических дозах.
  • Отсутствие тахифилаксии.

  
  Недостатки блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов II поколения.

  Способны блокировать калиевые каналы клеток проводящей системы сердца, что сопровождается удлинением интервала QT и нарушением ритма сердца (желудочковая тахикардия по типу «пируэт»).

  
  Сравнительная характеристика блокаторов Н ₁ -гистаминовых рецепторов II поколения

  	Астемизол	Терфенадин	Фексофенадин	Лоратадин	Цетиризин	Эбастин
  Длительность действия, ч	24	18-24	24	24	24	48
  Время наступления эффекта, ч	1	1	1	0,5	1	1
  Частота дозирования, кол-во раз в день	1	1-2	1	1	1	1
  Седативное действие	Нет	Нет	Нет	Нет	Редко	Нет
  Усиление действия алкоголя	Нет	Нет	Нет	Нет	Да	Нет
  Удлинение интервала Q-T при совместном применении с ингибиторами изофермента ЗА4	Да	Да	Нет	Нет	Нет	Да
  Увеличение массы тела	Да	Нет	Нет	Нет	Нет	Нет
  Применение у детей	>1 года	>3 лет	>12 лет	>2 лет	>2 лет	>12 лет
  Применение у беременных (при лактации все противопоказаны)	Возможно	Нельзя	Возможно	Возможно	Не рекомендуется	Нельзя
  Необходимость снижения дозы у           пожилых людей	Нет	Нет	Нет	Нет	Нет	Нет
  Необходимость снижения дозы при почечной недостаточности	Нет	Нет	Да	Нет	Да	Да
  Необходимость снижения дозы при нарушении функций печени	Противопоказан	Противопоказан	Нет	Нет	Нет	Противопоказан

  
  Блокаторы H ₁ -гистаминовых рецепторов III поколения.

  Дезлоратадин – самый мощный из существующих в настоящее время антигистаминных препаратов. Его сродство к H ₁ -гистаминовым рецепторам в 25-1000 раз превышает аналогичный показатель у блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов I и II поколений.

  Препарат способен угнетать продукцию противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-13).

  Не оказывает седативного и антихолинергического эффектов.

  Не вызывает удлинения интервала QT на ЭКГ.

  Не вступает в клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными препаратами.

  Хорошо переносится пациентами.

   

• Фармакокинетика
  Фармакокинетика блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов I поколения.

  Блокаторы H ₁ -гистаминовых рецепторов I поколения отличаются от препаратов II поколения кратковременностью действия (вследствие ускоренного метаболизма) и быстрым наступлением клинического эффекта.

  Большинство блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов I поколения хорошо всасываются в ЖКТ. Действие этих препаратов развивается примерно через 30 мин после приема, достигая пика в пределах 1-2 ч. Длительность действия составляет 4-12 ч.

  Они проходят через гематоэнцефалический барьер, плаценту, и проникают в грудное молоко. В наиболее высоких концентрациях они обнаруживаются в головном мозге, почках, селезенке и мышцах.

  Время достижения максимальной концентрации составляет в среднем 2 ч. (у клемастина - до 4 ч.). Связь с белками плазмы около 90%.

  Кратковременность клинического эффекта блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов I поколения связана, прежде всего, с их ускоренным метаболизмом в печени.

  Период полувыведения составляет в среднем 4-7 ч.

  
  Фармакокинетика блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов II поколения.

  Блокаторы H ₁ -гистаминовых рецепторов II поколения хорошо всасываются из ЖКТ при приеме внутрь. Максимальная концентрация в крови достигается через 2 ч. аксимальный антигистаминный эффект наблюдается через несколько часов после пика концентрации препаратов и продолжается до 24-48 ч.

  Блокаторы H ₁ -гистаминовых рецепторов II поколения отличаются гидрофильностью и не проникают через гематоэнцефалический барьер.

  Большинство блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов II поколения метаболизируется в печени.

  Выведение осуществляется с мочой и с желчью. Скорость элиминации варьирует от нескольких часов (для терфенадина) до нескольких дней (14 дней для астемизола).

  
  Фармакокинетика блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов III поколения.

  После приема препарата внутрь дезлоратадин хорошо абсорбируется из ЖКТ, при этом определяемые концентрации дезлоратадина в плазме крови достигаются в течение 30 мин, а максимальная концентрация - приблизительно через 3 ч. Прием пищи или алкоголя практически не изменяет фармакологические свойства препарата.

  Связывание дезлоратадина с белками плазмы составляет 83-87%. Препарат не проходит через гематоэнцефалический барьер.

  Дезлоратадин подвергается интенсивному метаболизму в печени. Выводится из организма в виде глюкуронидного соединения и в небольшом количестве в неизмененном виде. Период полувыведения составляет в среднем 27 ч (20-30 ч).

   

• Место в терапии
  Показания для назначения блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов I поколения .

  • Острые аллергические реакции (крапивница, отек Квинке).
  • Зудящие дерматозы (атопический дерматит, экзема, хроническая рецидивирующая крапивница).
  • Премедикация перед хирургическими или диагностическими вмешательствами.
  • Симптоматическая терапия ОРВИ.

  
  Показания для назначения блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов II поколения .

  • Сезонный (поллиноз) и круглогодичный аллергические риниты.
  • Зудящие дерматозы (атопический дерматит, экзема, хроническая рецидивирующая крапивница).

  
  Показания для назначения блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов III поколения .

  • Сезонный (поллиноз) и круглогодичный аллергические риниты.
  • Хроническая идиопатическая крапивница.
   

• Противопоказания
  • Гиперчувствительность.
  • Беременность.
  • Период лактации.

  
  Блокаторы H ₁ -гистаминовых рецепторов I поколения противопоказаны в следующих случаях:

  • Бронхиальная астма.
  • Глаукома.
  • Аденома предстательной железы.

  
  Блокаторы H ₁ -гистаминовых рецепторов II поколения назначаются с осторожностью в следующих клинических ситуациях:

  • Заболевания печени.
  • Нарушения сердечного ритма (удлинение интервала QТ, желудочковые тахикардии, атриовентрикулярные блокады).

  
  

  Блокаторы H ₁ -гистаминовых рецепторов III поколения (дезлоратадин) с осторожностью назначаются при почечной недостаточности тяжелой степени.

   

• Побочные эффекты
  На фоне применения блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов I поколения могут наблюдаться следующие побочные эффекты.

  • Со стороны ЦНС:
    • Сонливость.
    • Головокружение.
    • Нарушения координации.
    • Снижение способности концентрировать внимание.
  • Со стороны пищеварительной системы:
    • Повышение или снижение аппетита.
    • Тошнота.
    • Рвота.
    • Диарея.
    • Чувство дискомфорта в эпигастральной области.
  • Прочие:
    • Тахифилаксия.

  
  

  На фоне применения блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов II поколения может наблюдаться кардиотоксический эффект, обусловленный блокадой калиевых каналов кардиомиоцитов и проявляющийся удлинением интервала QT на ЭКГ.

  
  На фоне применения блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов III поколения могут наблюдаться следующие побочные эффекты.

  • Повышенная утомляемость.
  • Сухость во рту.
  • Головная боль.
  • Тахикардия.
  • Повышение активности ферментов печени.
  • Увеличение концентрации билирубина.
  • Аллергические реакции.
   

• Меры предосторожности

  На фоне применения блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов I поколения следует избегать деятельности, выполнение которой требует быстроты психомоторных реакций и повышенной концентрации внимания.

  На фоне лечения блокаторами H ₁ -гистаминовых рецепторов II поколения следует производить контроль ЭКГ.

   

• Взаимодействия

  Блокаторы H ₁ -гистаминовых рецепторов I поколения потенцируют действие седативных и снотворных лекарственных средств, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов моноаминооксидазы и алкоголя.

  При длительном применении эти лекарственные средства снижают эффективность стероидов, антикоагулянтов, фенилбутазона и других препаратов, подвергающихся метаболизму в печени.

  Концентрации блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов II поколения в крови повышаются при одновременном применении со следующими средствами:

  • Антибиотиками – макролидами (эритромицин, кларитромицин, тролеандомицин).
  • Противогрибковыми препаратами (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, миконазол).
  • Алкоголем.

  
  

  Риск удлинения интервала QT повышается при одновременном приеме блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов II поколения (астемизола, терфенадина, эбастина) со следующими лекарственными средствами:

  • Противоаритмическими препаратами (хинидин, соталол, дизопирамид).
  • Психотропными средствами (фенотиазины, трициклические и тетрациклические антидепрессанты).
  • Антибактериальными препаратами (эритромицин, пентамидин, триметоприм, сульфаметоксазол).

  
  

  Клинически значимое взаимодействие блокаторов H ₁ -гистаминовых рецепторов III поколения с другими лекарственными препаратами не выявлено.