+7(495)755-93-95
  • круглосуточно
корзина
вход
    +7(495)755-93-95

    Гемохроматоз

    Общая часть

    Гемохроматоз - (пигментный цирроз, бронзовый диабет) - HLA-ассоциированное полисистемное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, обусловленное генетическим дефектом, который приводит к повышенному всасыванию железа в ЖКТ.

    Развитие заболевания связано с избыточным накоплением железа в организме, что проявляется поражением печени, поджелудочной железы, сердца, кожи, суставов, гипофиза.

    В развернутой стадии заболевания наблюдаются такие симптомы, как: серые кожные покровы и коричневая пигментация (в области конечностей, лица, шеи и половых органов), сахарный диабет, цирроз печени , хроническая сердечная недостаточность , артропатии, импотенция.

    Диагноз гемохроматоза устанавливается на основании характерной клинической симптоматики, оценки параметров метаболизма железа (повышение уровней железа и ферритина сыворотки крови; снижение показателей общей железосвязывающей способности сыворотки и трансферрина); результатах генетического тестирования, данных биопсии печени.

    Лечение гемохроматоза направлено на удаление из организма избыточного количества железа (с помощью кровопусканий, при применении дефероксамина ) и на профилактику возникновения осложнений заболевания.

    • Классификация гемохроматоза

      Выделяют первичный и вторичный гемохроматоз:

      • Первичный гемохроматоз (наследственный гемохроматоз).

        Первичный (наследственный) гемохроматоз - заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся нарушениями метаболизма железа. Они заключаются в аномалии регуляции захвата железа клетками слизистой оболочки ЖКТ, что приводит к его неконтролируемой абсорбции и отложению в печени, коже, сердце, суставах, гипофизе с последующим повреждением клеток и разрастанием соединительной ткани. Как наследственное нарушение метаболизма железа, первичный гемохроматоз был впервые идентифицирован G.H. Sheldon (в 1922 г.). Наследственный гемохроматоз встречается с частотой 1,5-3:1000 населения.

        В настоящее время известно 5 мутаций, детерминирующих появление этого заболевания.

        Типы наследственного гемохроматоза:

        • Гемохроматоз I типа (наследственный HFE-ассоциированный гемохроматоз).

          Самая распространенная форма наследственного гемохроматоза (более 95% всех случаев) опосредована двумя мутациями в гене HFE, локализованном в 6-й хромосоме (локус 6p21.3): C282Y (замена цистеина в положении 282 на тирозин) и H63D (замена гистидина в положении 63 на аспарагин). Ген детерминирует синтез HFE-белка, который представляет собой гликопротеин (ММ= 37 235 дальтон), сходный по структуре с белками главного комплекса гистосовместимости 1 класса.

          Мутации гена HFE приводят к усилению всасывания железа в ЖКТ и его накоплению в тканях организма, что приводит к нарушению функций печени, поджелудочной железы, сердца, гипофиза. Однако клинические проявления заболевания возникают только у половины гомозигот с мутацией C282Y.

        • Гемохроматоз II типа (ювенильный гемохроматоз).

          Мутации при этом виде гемохроматоза расположены в гене HAMP, ответственном за синтез одного из белков, участвующих в метаболизме железа - гепсидина. Гепсидин синтезируется в печени. Он ингибирует абсорбцию железа в ЖКТ и тормозит мобилизацию этого микроэлемента из депо в печени. Во многих случаях при ювенильном гемохроматозе обнаруживаются мутации в гене, расположенном на 1 хромосоме (локус 1q21) и ответственном за синтез гемоювелина.

          Ювенильный гемохроматоз встречается редко. Заболевание манифестирует в возрасте 10-30 лет.

        • Гемохроматоз III типа (наследственный HFE-неассоциированный гемохроматоз).

          Генетическую основу заболевания составляют мутации гена HJV(локус 7q22), кодирующего синтез рецептора трансферрина-2 (TfR2). Клинические проявления у пациентов с гемохроматозами 2-го и 3-го типов идентичны. Было установлено, что рецептор трансферрина-2 является модулятором продукции гепсидина в ответ на избыток железа в организме. Поэтому у большинства гомозиготных пациентов с мутациями гена, кодирующего синтез рецептора трансферрина-2, уровни гепсидина крайне низкие.

        • Гемохроматоз IV типа (аутосомно-доминантный гемохроматоз).

          Клиническая симптоматика аутосомно-доминантного гемохроматоза сходна с той, которая наблюдается при гемохроматозе 1-го типа: перегрузка организма железом, сопровождающаяся развитием цирроза печени , сахарного диабета, импотенцией (у мужчин) и аритмиями .

          У пациентов обнаруживается мутация A77D (превращение аланина в аспарагиновую кислоту) в гене SLC40A1 (локус 2q32), кодирующем синтез транспортного белка ферропортина. Возраст начала заболевания превышает 60 лет у мужчин и 70 - у женщин. Отличительными клиническими чертами являются: раннее накопление железа в ретикулоэндотелиоцитах и значительное повышение уровня сывороточного ферритина ещё до повышения коэффициента насыщения трансферрина железом.

        • Перегрузка железом у новорожденных.

          Неонатальный гемохроматоз - заболевание неустановленной этиологии. Характерной чертой клинической картины этого типа гемохроматоза является печеночная недостаточность у новорождённых. Кроме того, наблюдается задержка внутриутробного развития.

          Болезнь быстро прогрессирует, приводя к смертельному исходу вскоре после рождения.

      • Вторичный гемохроматоз.

        Вторичный гемохроматоз возникает при избыточном поступлении в организм железа (при длительном неконтролируемом лечении препаратами железа, при повторных частых переливаниях крови).

        Существует несколько видов вторичного гемохроматоза:

        • Посттрансфузионный вторичный гемохроматоз.

          Развивается у людей, которые переносят неоднократные массивные гемотрансфузии по поводу хронических анемий.

        • Алиментарный вторичный гемохроматоз.

          К этой группе относятся пациенты с алкогольным циррозом печени, гемохроматозом африканского племени банту. Последний ранее назывался гемосидероз Банту. Его причиной является длительное и избыточное поступление в организм железа с алкогольными напитками, изготавливаемыми в специальных железных сосудах.

        • Метаболический вторичный гемохроматоз.

          Развивается вследствие нарушений метаболизма железа при промежуточной талассемии, у больных циррозом печени после операции портокавального шунтирования, при хронических вирусных гепатитах В и С, при неалкогольном стеатогепатите, при закупорке протока поджелудочной железы, кожной порфирии, при злокачественных новообразованиях.

        • Вторичный гемохроматоз смешанного происхождения.

          Возникает при большой талассемии и некоторых видах дизэритропоэтической анемии.

       
    • Эпидемиология гемохроматоза

      Заболеваемость среди жителей европейского сообщества гемохроматозом составляет от 1:300 до 1:10-12 человек.

      Показатели заболеваемости гемохроматозом среди представителей негроидной расы ниже, чем у людей других этнических групп (0,14:1000 населения); в то же время, например, среди испанцев эти значения выше: 0,27:1000 населения.

      Наследственный гемохроматоз встречается с частотой 1,5-3:1000 населения. Самая распространенная форма наследственного гемохроматоза (более 95% всех случаев) опосредована двумя мутациями в гене HFE, локализованном в 6-й хромосоме (гемохроматоз I типа): C282Y и H63D.

      В США частота первичного гемохроматоза составляет 1:200-500 населения. В 5,4% случае обнаруживается мутация C282Y в гене HFE; в 13.5% - мутация H63D. Гомозиготами по мутации C282Y являются 0,25% населения; гомозиготами по мутации H63D - 1,89%.

      В мире гомозиготами по мутациям C282Y и H63D являются 1,9 и 8,1% населения соответственно. Гемохроматоз I типа часто встречается у жителей Северной Европы. Так, примерно 93% населения Ирландии являются гомозиготными по мутации C282Y.

      За последние 20 лет выявлена высокая распространенность наследственного гемохроматоза у людей с человеческим лейкоцитарным антигеном HLА-А3, -В7, -В14, -А11 (72-78% HLА-А3 и 20-22% HLА-В14).

      Мужчины (в основном в возрасте 40-60 лет) болеют чаще женщин (1,8-3:1). В США частота возникновения заболевания составляет 0,034% среди женщин и 0,68% у мужчин.

      У мужчин чаще, чем у женщин возникают такие серьезные осложнения наследственного гемохроматоза, как: сахарный диабет (15,9 и 7,4% соответственно), цирроз печени (25,6 и 13,8% соответственно). У женщин чаще, чем у мужчин наблюдается утомляемость (64,8 и 425 соответственно) и гиперпигментация кожи (48 и 44,9% соответственно).

      Клинические симптомы гемохроматоза развиваются у мужчин в возрасте старше 40 лет (средний возраст начала заболевания - 51 год); у женщин - после 50 лет (средний возраст начала заболевания - 66 лет).

      Смертность от гемохроматоза составляет 1,7:10 тыс. летальных случаев. По результатам аутопсии этот показатель выше: 3:210 тыс. летальных случаев.

      Показатели смертности от гемохроматоза выше у детей и у пациентов в возрасте старше 50 лет (5,6: 1млн. населения). Основными причинами смерти являются: цирроз , рак печени , сердечная недостаточность .

       
     

    Вернуться к оглавлению

    Этиология и патогенез

    Впервые гемохроматоз был описан M. Troisier (в 1865 г.), как симптомокомплекс, связанный с накоплением железа в организме, характеризующийся сахарным диабетом, пигментацией кожи, циррозом печени. В 1889 г. F.D. Reclinghausen ввел термин «гемохроматоз», отражающий одну из особенностей болезни: необычную (бронзовую) окраску кожи и внутренних органов. Как наследственное нарушение метаболизма железа, первичный гемохроматоз был впервые идентифицирован G.H. Sheldon (1935 г.), который описал 311 случаев этого заболевания.

    В 1969 г. Williams и др., а после них Niederau и др. в 1985 обнаружили положительное влияние кровопусканий на течение заболевания. В 1976 г. Simon др. продемонстрировали, что ген, детерминирующий возникновение гемохроматоза, расположен на 6 хромосоме. В 1996 г. этот ген был идентифицирован Feder и др. и получил название HFE-гена. Было установлено, что он кодирует протеин HFE, имеющий сходство по структуре с белками главного комплекса гистосовместимости 1 класса.


    Структура белка HFE.

    В дальнейшем была доказана прямая связь между белком HFE и трансферрин-опосредованной регуляцией метаболизма железа в организме. Был также обнаружен еще одни протеин, участвующий в процессе циркуляции железа в организме - гепсидин.


    Структура гепсидина.

    Гепсидин синтезируется в печени. Он ингибирует абсорбцию железа в ЖКТ и тормозит мобилизацию этого микроэлемента из депо в печени. Мутации генов, приводящих к дефициту гепсидина, являются причиной фенотипической и генотипической вариабельности наследственного гемохроматоза. В настоящее время известно 5 мутаций и несколько типов наследственного гемохроматоза .

    • Метаболизм железа

      Важная роль железа для организма человека установлена еще в XVIII в. Железо незаменимо в процессах кроветворения и внутриклеточного обмена. Этот элемент входит в состав гемоглобина крови , отвечающего за транспорт кислорода и выполнение окислительных реакций. Железо, являясь составной частью миоглобина и гемоглобина, входит в состав цитохромов и ферментов, принимающих участие в окислительно-восстановительных реакциях. Подробнее: Железо .

      Нормальные запасы железа в организме составляют 300–1000 мг для взрослых женщин и 500–1500 мг для взрослых мужчин.

      Суточная потребность в железе составляет 10 мг у мужчин и 20 мг у женщин. Считается, что оптимальная интенсивность поступления железа составляет 10-20 мг/сутки. Дефицит железа может развиться, если поступление этого элемента в организм будет менее 1 мг/сутки.

      Количество железа в организме изменяется в зависимости от веса, концентрации гемоглобина, пола и размера депо. Самое большое депо – гемоглобин, в частности в циркулирующих эритроцитах. Запасы железа здесь варьируют в соответствии с массой тела, полом и концентрацией гемоглобина крови и составляют примерно 57% от всего железа, содержащегося в организме человека. Например, человек, весящий 50 кг, чья концентрация гемоглобина крови – 120 г/л имеет содержание гемового железа 1,1 г. Количества негемового запаса железа, содержащегося в форме ферритина и гемосидерина также зависит от возраста, пола, размера тела, а кроме того, от его потери (от кровотечения), беременности или перегрузки железом (при гемохроматозе). Тканевой пул железа включает миоглобин и крошечную, но эссенциальную фракцию железа в ферментах. Примерно 9% железа содержится в в миоглобине. Существует "лабильный пул" – быстрый компонент рециркуляции, который не имеет определенного анатомического или клеточного местоположения.

      Адекватные питание и терапия должна не только исправить дефицит поступления железа, но также восполнить утерянные запасы железа. Безопасное потребление железа при диетическом питании – до 45 мг/сут.

      Ежедневные потери железа составляют примерно 1 мг в день. В основном они осуществляются через пищеварительный тракт: десквамация эпителиальных клеток кишечника (0,3 мг/сут), микрокровотечения и потери с желчью. Железо также теряется при десквамации эпителиальных клеток кожи и в меньшей степени с мочой (менее 0,1 мг/сут).

      У здоровых людей компенсация этих потерь происходит путем абсорбции железа из пищи. Нормальный баланс железа поддерживается в значительной степени регулированием его всасывания. Поступившее неорганическое железо, солюбилизируется и ионизируется кислым желудочным соком, а также редуцируется до железистой и хелатной форм. Вещества, которые формируют низкомолекулярное хелатное железо (такие как аскорбиновая кислота, сахар и аминокислоты), способствуют всасыванию железа. Нормальная желудочная секреция содержит фактор стабилизации и вероятно эндогенный комплекс, который помогает замедлить осаждение поступающего с пищей железа в щелочном pH тонкой кишки.

      Двухвалентная форма железа более растворима, чем трехвалентная его форма. Таким образом, двухвалентное железо легче пересекает слизистый слой с тем, чтобы достигнуть щеточной каймы тонкой кишки. Там оно окисляется до трехвалентного железа прежде, чем поступит в энтероцит.

      В мембране эпителиальной клетки железо связывается с рецепторным белком, который перемещает его в клетку. Апотрансферрин цитозоля кишечных эпителиоцитов может ускорять абсорбцию железа. Скорость увеличивается при дефиците железа и, вероятно, это играет регулирующую роль, облегчая всасывание железа, когда потребность в нем увеличивается.

      Большая часть железа, которое абсорбируется из просвета кишки, быстро проникает через эпителиоциты в форме небольших молекул. Железо, поступившее в плазму, окисляется церулоплазмином, который функционирует как ферроксидаза, и затем захватывается трансферрином . Этим путем обычно проходит 20–30 мг железа в сутки. Часть цитозольного железа, которая превышает быструю транспортную вместимость, объединяется с апоферритином, формируя ферритин . Некоторое количество железа из ферритина позже может быть пущено в циркуляцию, но большее количество остается в клетках слизистой оболочки, пока они не слущиваются в просвет кишечника. Прямое поступление железа в лимфатические сосуды незначительно. Ферритин синтезируется многими видами клеток, но преимущественно клетками печени и селезенки, являющимися основными депо железа в организме. Скорость синтеза ферритина регулируется внутриклеточным содержанием железа, а часть образованного ферритина путем активной секреции или обратного эндоцитоза попадает в циркуляцию, причем количество циркулирующего в крови ферритина соответствует запасам железа.

      Таким образом транспорт и депонирование железа осуществляются трансферрином , трансферриновым рецептором и ферритином.

      К внеклеточным соединениям железа относят также лактоферрин, близкий по структуре к трансферрину, и гемсвязывающий белок - гемопексин.

      Основным регулятором баланса железа является уровень абсорбции железа в ЖКТ. При дефиците железа в организме процесс абсорбции усиливается, а при избытке снижается. Всасывание железа происходит в тонком кишечнике и особенно интенсивно в энтероцитах двенадцатиперстной кишки.

      Процесс всасывания железа начинается с миграции полипотентных клеток-предшественников, находящихся внутри кишечных крипт, на ворсинки. На заключительном этапе клетки-предшественники превращаются в зрелые эритроциты, способные к транспорту железа.

      Метаболизм железа в организме здорового человека.

      В ЖКТ абсорбируется всего 1 мг/сут железа. Поэтому основная потребность в железе удовлетворяется за счет его реутилизации из распадающихся эритроцитов, поддерживая постоянство баланса железа в организме, причем процессы реутилизации протекают достаточно интенсивно.

      После абсорбции из ЖКТ железо транспортируется в плазму в основном в форме железа связанного с трансферрином . В дальнейшем комплекс железо-трансферрин взаимодействует с рецептором 1 трансферрина (RTf1), присутствующим в различных органах, в частности печени и эритропоетических клетках.

      Период полужизни комплекса железо-трансферрин не превышает 60-90 мин. При усиленном эритропоэзе период полужизни комплекса сокращается до 10-15 мин. В нормальных условиях большая часть железа (поступающего из кишечника (5%) и из рециклажа старых эритроцитов системы мононуклеарных макрофагов (95%)), транспортируемого троансферрином, переводится в костный мозг, где оно участвует в синтезе гемоглобина.

      В костном мозге комплекс железо-трансферрин проникает в цитоплазму предшественников эритроцитов, в которых железо высвобождается из комплекса и встраивается в порфириновое кольцо гема. Гем включается в гемоглобин и в составе нового эритроцита железо покидает костный мозг.

      Процесс транспортировки железа трансферрином в костный мозг осуществляется 10-20 раз в сутки. Ежедневно в организме взрослого человека обновляется 0,8% циркулирующих эритроцитов. В каждом 1 мл крови содержится 1 мг элементарного железа. Не утилизированное предшественниками эритроцитов железо запасается в селезенке, печени и костном мозге в виде ферритина.

      При избытке пищевого или медикаментозного железа, несмотря на уменьшение его всасывания в процентном отношении, развивается перегрузка железом, последствия которой клинически манифестируют при гемолитических состояниях, частых гемотрансфузиях и у больных с гемохроматозом.

       
    • Патогенез гемохроматоза

      У больных гемохроматозом абсорбция железа в кишечнике повышается даже при нормальном содержании этого микроэлемента в пище. Избыточное накопление железа в клетках печени и других внутренних органов ведет к дегенеративным изменениям в них и к фиброзу в сочетании с незначительно выраженной воспалительной реакцией.

      Нарушения метаболизма железа при гемохроматозе.

      Избыточное всасывание железа при гемохроматозе способствует увеличению количества депонируемого железа до 20-60 г. Этот избыток откладывается в основном в паренхиматозных клетках печени, поджелудочной железы и сердца.

      Ежегодно при наследственном гемохроматозе в организме больного накапливается 0,5-1,0 г железа. Клиническая симптоматика заболевания возникает после достижения содержания общего железа уровня 20 г (нередко 50 г и больше).

      Начиная с возраста 10 лет, содержание трансферрина сыворотки снижается и повышается содержание сывороточного железа. С 15-20 лет отмечается увеличение содержания железа в печени.

      Концентрация железа в печени (в норме 7-100 мкг на 100 мг сухой массы) у всех больных гемохроматозом превышает 1000 мкг на 100 мг (то есть составляет 1% сухой массы печени). Количество железа в печени и поджелудочной железе увеличивается в 50-100 раз, в сердце - в 5-25 раз, в селезенке, почках и коже - примерно в 5 раз. К сорока годам прогрессирующее повреждение тканей приводит к циррозу печени .

      Первоначально железо откладывается в клетках внутренних органов в водорастворимой форме, содержащей 23% железа и белок ферритин . В дальнейшем, по мере прогрессирования заболевания железо накапливается во внутренних органах в виде гранул белка гемосидерина, содержащих 35% железа, окруженных однослойной мембраной. Гемосидерин с трудом мобилизируется, состоит из молекул ферритина и при окрашивании дает положительную реакцию с берлинской лазурью (реакция Перлса).


      Печень больного гемохроматозом приобретает черный цвет из-за скопления гемосидерина в ней.

      Повреждение тканей при гемохроматозе происходит в результате избыточного накопления железа. Этот процесс связан с разрывом перегруженных железом лизосом и перекисным окислением липидов субклеточных органелл.

      Вторичный гемохроматоз возникает при избыточном поступлении в организм железа (длительном неконтролируемом лечении препаратами железа, при повторных частых переливаниях крови).

       
    • Патоморфология гемохроматоза

      Одним из характерных морфологических признаков гемохроматоза является ржаво-бурая окраска органов и тканей за счет накопления в клетках пигмента, состоящего в основном из гемосидерина.

      Наиболее часто при гемохроматозе поражаются кожные покровы, суставы, печень, поджелудочная железа, гипофиз, сердце. Исключение составляют яички, в которых содержание железа относительно невелико, несмотря на то, что их функция при гемохроматозе всегда нарушена.

      У больных гемохроматозом печень и поджелудочная железа желто-коричневого цвета, увеличены. Во внутренних органах, особенно в печени и поджелудочной железе (в меньшей степени в эндокринных железах и сердце), при гистологическом исследовании обнаруживается железо.


      В биоптате поджелудочной железы визуализируются гранулы гемосидерина коричневого цвета.

      Примерно у 60% больных диагностируется нарушение функции гипофиза. Избирательно поражаются клетки, вырабатывающие гонадотропные гормоны. Эпидермис кожи больных гемохроматозом часто истончен, в клетках базального слоя увеличено количество меланина.

      Скопления железа окружают клетки, выстилающие синовиальную оболочку суставов, в которых видны кристаллы пирофосфата кальция, погруженные в синовиальную ткань.

      Железо, выявляемое в паренхиме печени у больных наследственным гемохроматозом, находится в форме ферритина и гемосидерина. На ранних стадиях болезни его отложения обнаруживаются в перипортальных клетках паренхимы, особенно внутри лизосом на периферии цитоплазмы гепатоцитов.


      Биоптат печени больного гемохроматозом (после окрашивания по Перлсу, берлинской лазурью): визуализируются отложения железа в гепатоцитах (синего цвета).

      При прогрессировании развивается фиброз печени в печеночной ткани визулизируются фиброзные тяжи, окружающие дольки печени. Железо откладывается также в эпителии желчных протоков, купферовских клетках и фиброзных перегородках. Воспалительных клеток мало, но выражена пролиферация мелких желчных протоков. На поздней стадии заболевания развивается макронодулярный или смешанный (макро- и микронодулярный) цирроз печени .

      Отложения железа в сочетании с фиброзом обнаруживаются также в миокарде.


      Биоптат миокарда пациента с гемохроматозом: визуализируется интерстициальный фиброз и отложения гемосидерина (коричневого цвета).

       
     

    Вернуться к оглавлению

    Клиника и осложнения

    • Стадии гемохроматоза

      В течении гемохроматоза выделяют три клинические стадии:

      • Гемохроматоз без перегрузки железом.
      • Перегрузка железом без клинических проявлений.
      • Стадия клинических проявлений.

      При наследственном гемохроматозе I типа клинические проявления манифестируют в возрасте 45-50 лет и старше. У пациентов с ювенильным гемохроматозом (гемохроматоз II типа) поражение печени и сердца наблюдаются в 20-30 лет.

       
    • Клиническая симптоматика на стадия клинических проявлений гемохроматоза

      Основные клинические симптомы включают признаки поражения кожи, печени, сердца, органов эндокринной системы и суставов. К ним относятся: пигментация кожи (бронзовая кожа), сахарный диабет, цирроз печени , хроническая сердечная недостаточность , артропатии и гипогонадизм.

      В начале заболевания жалобы пациентов сводятся к слабости (в 74% случаев), апатии, похуданию; изменению окраски кожи, болям в животе, утрате либидо.

      В клинической картине могут преобладать признаки поражения того или иного органа ( цирроз печени , сахарный диабет, кардиомиопатия ).

      Доминирование одного из них (чаще цирроза печени) характерно для ранней стадии заболевания, развернутая симптоматика обычно наблюдается в терминальной стадии.

      По мере прогрессирования болезни развиваются следующие клинические синдромы:

      • Цирроз печени.

        У пациента на коже появляются «сосудистые» звездочки; отмечается пальмарная эритема; снижаются работоспособность и аппетит; наблюдаются вздутие живота, неустойчивость стула, тупая боль в правой половине живота, быстрое насыщение при еде с чувством переполнения желудка, кожный зуд, повышение температуры тела.

        Желтуха появляется редко и нерезко выражена. В дальнейшем развиваются асцит , портальная гипертензия .

      • Изменения кожи.

        В 25% случаев пигментация кожи - это первый признак заболевания. При гемохроматозе кожа бледно-серого цвета (за счет отложения меланина), затем темнеет до коричневого оттенка (бронзовая кожа). При этом кожа сухая, лоснящаяся.

        Пигментация кожи диффузная, но наиболее выражена на лице, шее, разгибательной поверхности нижней части предплечий, тыльной стороне кистей, нижних отделах голеней, в области половых органов и кожных рубцов. Складки кожи и ладони лишены пигментации.

        Характерно оскудение волосяного покрова на лице и туловище (в 62% случаев).

        У 20% больных отмечается пигментация не только кожи, но и слизистых оболочек (например, твердого неба).

        У 42% пациентов наблюдается атрофия кожи (на передней поверхности нижних конечностей).

        Примерно у половины пациентов имеется койлонихия (ложкообразные, вогнутые ногти).


        Руки 63-летней больной наследственным гемохроматозом: визуализируется пигментация кожи и поражение (припухлость) метакарпофалангеальных суставов второго и третьего пальцев кисти.

      • Эндокринные расстройства.

        Примерно у 80% больных развивается инсулинонезависимый сахарный диабет. Поэтому у больных можно обнаружить его первые симптомы: жажду, полиурию.

        Для гемохроматоза характерна дисфункция половых желез (вследствие недостаточности гонадотропной функции гипофиза), которая проявляется у мужчин атрофией яичек, снижением полового влечения, импотенцией, азооспермией, гинекомастией, оволосением по женскому типу; у женщин - аменореей, бесплодием.

      • Артропатии.

        Артропатии развиваются у 25-50 % больных; чаще всего у пациентов в возрасте старше 50 лет.

        Наиболее часто в патологический процесс вовлекаются пястно-фаланговые, реже - коленные, тазобедренные, локтевые суставы. Часто отмечаются упорные артралгии, вызванные хондрокальцинозом крупных суставов. Постепенно развивается их тугоподвижность.

      • Признаки поражения сердца.

        Признаки заболевания сердца выявляются у 20-30% больных: кардиомиопатия и ее осложнения ( хроническая сердечная недостаточность , аритмии ) - наиболее частые причины смерти молодых пациентов. Проявляются приступами сердцебиений.

      • Осложнения гемохроматоза

        При прогрессировании заболевания, после формирования у пациента цирроза печени, течение гемохроматоза может осложниться возникновением печеночной недостаточности .

        Почти у 30 % больных гемохроматозом развивается рак печени. Частота этого осложнения с возрастом увеличивается. Гепатоцеллюлярная карцинома является частой причиной смерти при гемохроматозе. А риск ее появления у пациентов с гемохроматозом в 200 раз выше, чем в среднем в популяции. Рак печени обнаруживается у больных с уже развившимся циррозом печени . Однако вероятность его возникновения рака не коррелирует ни со степенью поражения печени, ни с эффективностью проводимого лечения.

        К осложнениям гемохроматоза также относятся: аритмии , инфаркт миокарда , застойная сердечная недостаточность , кровотечения из расширенных вен пищевода, диабетическая и печеночная комы (наблюдаются редко).

        Пациенты с гемохроматозом склонны к возникновению различных инфекций (в том числе и к развитию сепсиса), которые могут вызываться микроорганизмами, редко поражающими здоровых людей (например, Yersenia enterocolitica и Vibrio vulnificus).

         
       
     

    Вернуться к оглавлению

    Диагностика

    Заподозрить гемохроматоз можно при появлении у пациента бронзовой пигментации кожи на открытых участках тела (на лице, шее, разгибательной поверхности нижней части предплечий, тыльной стороне кистей, нижних отделах голеней, в области половых органов и кожных рубцов); при длительно существующей выраженной немотивированной слабости; при повышенных утомляемости и сонливости; при похудании, при появлении болей в животе; утрате либидо.

    • Цели диагностики
      • Диагностировать гемохроматоз.
      • Определить тип гемохроматоза.
      • Оценить тяжесть течения заболевания.
      • Оценить риск развития осложнений.
       
    • Методы диагностики

      При гемохроматозе диагностически информативными являются лабораторные и инструментальные показатели, свидетельствующие о нарушениях метаболизма железа в организме пациента.

      Диагностика первичного (наследственного) гемохроматоза основывается:

      • На клинической симптоматике заболевания, выявляемой в ходе физикального исследования.
      • На изменениях лабораторных показателей метаболизма железа (например, повышение содержания железа , ферритина , коэффициента насыщения трансферрина железом).
      • На результатах генетического тестирования.
      • На данных биопсии печени.
      • Сбор анамнеза

        При сборе анамнеза необходимо обращать внимание на возраст начала проявления заболевания. При наследственном гемохроматозе I типа клинические симптомы манифестируют в возрасте 45-50 лет и старше. У пациентов с ювенильным гемохроматозом (гемохроматоз II типа) поражение печени и сердца возникают в 20-30 лет.

        Наиболее ранними проявлениями заболевания являются: выраженная слабость (в 74% случаев), импотенция (у 45% больных), артралгии (в 44 % случаев). В 25% случаев пигментация кожи может быть первым признаком заболевания.

        О возможном гемохроматозе необходимо думать при бессимптомной гепатомегалии у больных с неизмененными биохимическими показателями функции печени.

        Важно также получить информацию о заболеваниях ( цирроз печени , сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность , рак печени ) и о возрасте их манифестации у родственников пациента.

         
      • Физикальное обследование
         
      • Лабораторная диагностика гемохроматоза и нарушений метаболизма железа
         
      • Дополнительные методы лабораторной диагностики
         
      • Инструментальные методы диагностики
         
      • Тактика обследования

        Диагностика гемохроматоза основана на определении показателей метаболизма железа, так как биохимические печеночные пробы в течение длительного времени, даже на стадии цирроза печени, остаются нормальными и не коррелируют с уровнем накопления железа в печени.

        Патогномоничными для гемохроматоза считаются следующие изменения лабораторных показателей:

        • Увеличение содержания железа сыворотки крови до 54-72 мкмоль/л.
        • Увеличение содержания ферритина - более 900мкг/л.
        • Снижение общей железосвязывающей способности сыворотки менее 40 мкмоль/л.
        • Снижение содержания трансферрина сыворотки крови менее 2,6 г/л.
        • Повышение коэффициента насыщения трансферрина железом более 60% (является неинвазивным информативным скрининговым тестом на наличие перегрузки железом).

        В случае если коэффициент насыщения трансферрина железом больше 45%, то следующим этапом диагностики должно стать генетическое тестирование пациента на наличие мутаций C282Y и/или H63D.

        Если пациент является гомозиготным носителем мутаций C282Y, H63D или сложным гетерозиготным носителем мутаций C282Y/H63D, то диагноз наследственного гемохроматоза считается установленным. Для верификации диагноза в этих случаях не требуется проведения биопсии печени.

        Если содержание печеночных ферментов у больного в пределах нормы, содержание ферритина менее 1000 мкг/л и возраст пациента менее 50 лет, то необходимо проводить биопсию печени с определением печеночного индекса железа, который рассчитывается как отношение показателя содержания железа в ткани печени (в мкмоль/г сухого веса) к возрасту больного (в годах). Если печеночный индекс железа превышает 1,9, то диагноз наследственного гемохроматоза можно считать установленным.

         
       
    • Дифференциальный диагноз гемохроматоза

      Дифференциальный диагноз гемохроматоза необходимо проводить со следующими заболеваниями:

      Заболевание
      Механизм перегрузки
      Талассемия, сидеробластная анемия, врожденные дизэритропоэтические анемии
      Неэффективный эритропоэз+переливание крови
      Переливание крови, применение препаратов железа, синдром Баунти
      Избыточное поступление железа + генетический фактор
      Атрансферринемия, дефицит церулоплазмина
      Дефекты транспорта и метаболизма железа
      Поздняя кожная порфирия
      Наследуется сцеплено с геном HFE
      Наследственная гемолитическая анемия
      Наследуется сцеплено с геном HFE
      Алкоголизм, неалкогольный стеатогепатит, портокавальный шунт
      Повышенная абсорбция алиментарного железа
      Локальный сидероз (легочный, печеночный)
      Диапедез эритроцитов, хронический внутрисосудистый гемолиз
       
     

    Вернуться к оглавлению

    Лечение

    • Методы лечения
      • Немедикаментозная терапия
         
      • Медикаментозная терапия
         
      • Хирургическое лечение
         
       
    • Оценка эффективности лечения

      Эффективность лечения оценивается путем определения количества выделяемого с мочой железа (десфераловый тест).

       
    • Тактика ведения больных

      Диету с низким содержанием железа для постоянного применения подобрать невозможно. Однако в пищевом рационе важно ограничивать потребление продуктов, в которых железо находится в высоких концентрациях: мясо, гречневая крупа, яблоки, гранаты, красное вино.

      Скорость накопления железа в организме больных гемохроматозом составляет 1,4 до 4,8 мг/сутки. Поэтому, если на фоне лечения уровень железа в организме нормализовался, то для предупреждения его накопления каждые 3 месяца необходимо производить кровопускания по 500 мл, что позволяет вывести из организма около 250 мг железа.

      Каждые 3 месяца пациенты с гемохроматозом должны проходить контрольные осмотры с участием гастроэнтеролога, гематолога, кардиолога, эндокринолога для оценки степени тяжести заболевания и выявления осложнений.

      Рост уровня печеночных ферментов при нормализации содержания сывороточного железа и железосвязывающей способности сыворотки крови, характерен для гепатоцеллюлярной карциномы . С целью исключения этого заболевания необходимо определять содержание альфа-фетопротеина.

      Госпитализация пациентов с гемохроматозом производится при возникновении желудочно-кишечного кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, желудка, кишечника; при появлении симптомов печеночной энцефалопатии ; при развитии застойной сердечной недостаточности, аритмий при сепсисе.

       
     

    Вернуться к оглавлению

    Прогноз

    Прогноз гемохроматоза благоприятный у тех пациентов, которым мероприятия по выведению избытка железа из организма были начаты до начала формирования цирроза печени и других осложнений гемохроматоза, что возможно при ранней диагностике заболевания.

    Средняя продолжительность жизни больных (без признаков фиброза и цирроза печени), которые лечились кровопусканием, значительно выше, чем у пациентов, которым кровопускание не проводилось.

    Прогноз без лечения неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни пациентов после установления диагноза (при отсутствии лечения) не превышает 4-5 лет. Причиной гибели могут быть печеночная или диабетическая кома, острое кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка, сердечная недостаточность .

    Основными причинами смертности больных гемохроматозом являются цирроз печени (32%) и гепатоцеллюлярная карцинома (23,1%).

    Риск появления гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с гемохроматозом в 200 раз выше, чем в среднем в популяции; чаще обнаруживается у больных с уже развившимся циррозом печени. Однако вероятность ее возникновения не коррелирует ни со степенью поражения печени, ни с эффективностью проводимого лечения.

    Если цирроз печени у пациента с гемохроматозом прогрессирует или обнаружена гепатоцеллюлярная карцинома, то решается вопрос о проведении трансплантации печени. Выживаемость пациентов с гемохроматозом через 25 месяцев после трансплантации печени ниже, чем при других заболеваниях: 53% против 81% соответственно. Это объясняется развитием осложнений со стороны сердца и сепсисом.

     

    Вернуться к оглавлению

    Профилактика

    Меры первичной профилактики гемохроматоза не существуют.

    Важно как можно раньше установить диагноз, так как лечение гемохроматоза методом кровопусканий позволяет отсрочить или предотвратить появление цирроза печени и увеличить продолжительность жизни пациентов.

    С этой целью проводится семейный и популяционный скрининг. В ходе проведения скрининга было установлено, что 78% мужчин (средний возраст 42 года) и 36% женщин (средний возраст 39 лет), являющихся родственниками пациентов с гемохроматозом, являются гомозиготными носителями мутации C282Y и имеют признаки перегрузки железом.

    Первичное обследование всех родственников первой степени родства больного гемохроматозом проводится до достижения ими возраста 20 лет путем определения сывороточных показателей метаболизма железа (уровней железа, ферритина, трансферрина, общей железосвязывающей способности сыворотки, коэффициента насыщения ферритина железом).

    При наличии лабораторных признаков нарушения метаболизма железа проводится генетическое тестирование с целью выявления мутаций C282Y и H63D.

    Если пациент с гемохроматозом или его родственник в возрасте до 40 лет являются гомозиготными носителями мутации C282Y и у них выявлены лабораторные признаки нарушения метаболизма железа, то им рекомендуется проведение кровопусканий.

    Если возраст пациента с гемохроматозом или его родственников больше 40 лет, и они являются гомозиготными носителями мутации C282Y, то им производится биопсия печени с целью установления степени ее перегрузки железом.

    Биопсия печени проводится также при необходимости подтверждения диагноза и определения стадии заболевания.

    Даже при отсутствии в биоптате данных за гемохроматоз родственники пациентов нуждаются в наблюдении с определением железосвязывающей способности сыворотки крови каждые 6-12 месяцев.

    При первых признаках заболевания (коэффициент насыщения ферритина железом более 40%), показано проведение кровопусканий.

     

    Вернуться к оглавлению

    Copyright © 1997 - 2014 Столица-Медикл: доставка лекарств


    Товары@Mail.ru Яндекс цитирования

    Вверх