Синдром Жильбера

Общая часть

Синдром Жильбера - семейная желтуха , обусловленная неконъюгированной, негемолитической гипербилирубинемией вследствие недостаточности фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) печени.

Впервые синдром Жильбера был описан в 1901 г. французскими терапевтами AugustineGilbert и PierreLereboullet. Синдром Жильбера относится к заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования. Генетический субстрат болезни состоит в наличии дополнительного динуклеотида на промоторном участке ТАТАА гена UGT1A1, расположенного на 2-й хромосоме

В большинстве случаев клиническая симптоматика синдрома Жильбера развивается у пациентов в возрасте 12-30 лет.

Синдрома Жильбера проявляется эпизодами желтухи, которые возникают спонтанно и самостоятельно разрешаются. Эти эпизоды могут провоцироваться дегидратацией, приемом алкоголя, голоданием, менструациями (у женщин), стрессовыми ситуациями, повышенными физическими нагрузками, интеркуррентными инфекциями. Больные жалуются на усталость и чувство дискомфорта в брюшной полости.

Уровень билирубина в сыворотке крови при этом может возрастать до 6 мг/дл (102,6 мкмоль/л). Однако у многих пациентов этот показатель не превышает 3 мг/дл (51,3 мкмоль/л). Содержание прямого билирубина составляет менее 20%. В 30% случаев уровень билирубина остается в пределах нормальных значений.

Диагностика синдрома Жильбера основана на данных семейного анамнеза, клинических проявлениях, результатах лабораторных методов исследований (общий, биохимический анализы крови, провокационные тесты).

Для лечения обострений заболевания применяются препараты (фенобарбитал, зиксорин), приводящие к индукции активности фермента УДФГТ, участвующего в процессе конъюгации билирубина.

  • Классификация синдрома Жильбера

    Существует "врожденный" вариант синдрома Жильбера, при котором симптомы заболевания появляются в возрасте 12-30 лет без предшествующего острого вирусного гепатита, и синдром Жильбера, манифестирующий после перенесенного острого вирусного гепатита.

    В последнем случае диагностируется постгепатитная гипербилирубинемия. Она может быть связана не только с клинической реализацией генетического дефекта, но и с развитием хронического вирусного гепатита. Поэтому пациентам с постгепатитной гипербилирубинемией необходимо проводить дифференциальную диагностику между синдромом Жильбера и хроническим вирусным гепатитом.

     
  • Эпидемиология синдрома Жильбера

    В США частота возникновения синдрома Жильбера составляет 3-7% в общей популяции.

    Показатели распространенности синдрома в мире могут отличаться (0,5-10%), что вызвано различиями в диагностических критериях. Кроме того, эти отличия связаны также с результатами молекулярно-генетических исследований, в ходе которых был установлен генетический дефект при синдроме Жильбера. Он состоит в наличии на промоторном участке А(ТА)6ТАА гена UGT1A1 (1q21 q23), расположенного на 2-й хромосоме, который кодирует фермент УДФГТ , дополнительного динуклеотида ТА (тимин-аденина), в результате чего образуется участок А(ТА)7ТАА. Было установлено, что полиморфизм участка ТАТАА наблюдается у 36% населения Африки и только у 3% жителей Азиатского региона.

    Синдром Жильбера чаще развивается у мужчин, чем у женщин - (2-7):1.

    Синдром Жильбера диагностируется после пубертатного возраста, что обусловлено ингибирующим влиянием половых гормонов на процесс конъюгации билирубина.

     
  • Код по МКБ-10

    K76.8 - Другие уточненные болезни печени.

     
 

Вернуться к оглавлению

Этиология и патогенез

Впервые синдром Жильбера был описан в 1901 г. французскими терапевтами AugustineGilbert и PierreLereboullet.

Синдром Жильбера обусловлен частичной недостаточностью печеночного фермента УДФГТ, активность которого у больных составляет приблизительно 30% от нормы.

Патогенетические механизмы развития гипербилирубинемии при синдроме Жильбера.

Тип наследования синдрома Жильбера - аутосомно-доминантный.

В основе заболевания - генетический дефект, который заключается в наличии на промоторном участке А(ТА)6ТАА гена UGT1A1 (1q21 q23), расположенного на 2-й хромосоме, который кодирует фермент УДФГТ, дополнительного динуклеотида ТА (тимин-аденина), в результате чего образуется участок А(ТА)7ТАА. Это ведет к подавлению экспрессии гена. Недостаточность УДФГТ приводит к неспособности гепатоцитов усваивать неконъюгированный билирубин или превращать моноглюкуронид билирубина в диглюкуронид. Печеночная элиминация билирубина снижается.

Было установлено, что полиморфизм участка ТАТАА наблюдается у 36% населения Африки и только у 3% жителей Азиатского региона. При этом фенотипический полиморфизм заболевания не всегда коррелирует с генетическим субстратом, так как на риск развития клинических проявлений синдрома Жильбера влияют различные внешние факторы, например, индуцированная алкоголем конъюгация билирубина, вследствие которой уровень билирубина в сыворотке крови может снижаться.

В биоптатах печени пациентов с синдромом Жильбера выявляется накопление пылевидного золотисто-коричневого пигмента липофусцина преимущественно в центре долек.

 

Вернуться к оглавлению

Клиника и осложнения

В большинстве случаев клиническая симптоматика синдрома Жильбера развивается у пациентов в возрасте старше 12-30 лет, без предшествующего острого вирусного гепатита. Это так называемый "врожденный" вариант синдрома Жильбера. Может также наблюдаться синдром Жильбера, клинические проявления которого манифестируют после перенесенного острого вирусного гепатита.

Течение заболевания волнообразное. Характерна триада клинических проявлений:

  • Желтуха. Интенсивность желтухи различная: от легкой иктеричности склер до резко выраженной желтухи кожи и слизистых оболочек.
  • Ксантелазмы век.
  • Периодичность симптомов. Эпизоды желтухи у пациентов (без гемолиза и хронических заболеваний печени) возникают спонтанно и самостоятельно разрешаются.

Эпизоды желтухи могут провоцироваться дегидратацией, приемом алкоголя, голоданием, менструациями (у женщин), стрессовыми ситуациями, повышенными физическими нагрузками, интеркуррентными инфекциями.

Желтуха также может усиливаться после приема некоторых лекарственных препаратов: анаболических стероидов , глюкокортикоидов , андрогенов, рифампицина , циметидина , хлорамфеникола , стрептомицина , салицилата натрия, ампициллина , кофеина, этинил-эстрадиола, парацетамола.

Помимо указанной триады симптомов у пациентов могут наблюдаться тяжесть в правом подреберье, диспептические явления, астено-вегетативные расстройства. Больные жалуются на усталость, чувство дискомфорта в брюшной полости, субфибрилитет.

Однако примерно у 30% больных жалобы отсутствуют.

 

Вернуться к оглавлению

Диагностика

Синдром Жильбера можно заподозрить, если у пациентов, начиная с возраста 12-30 лет, возникают эпизоды желтухи (различной интенсивности) связанные с инфекциями, приемами алкоголя, обезвоживанием, голоданием, эмоциональной и физической нагрузками, менструациями (у женщин).

  • Цели диагностики
    • Выявить синдром Жильбера.
    • Диагностировать хронические заболевания печени.
    • Исключить гемолитическую анемию.
    • Выявить сопутствующие заболевания.
     
  • Методы диагностики
    • Сбор анамнеза и физикальное исследование

      При сборе анамнеза необходимо обращать внимание на возраст появления клинических симптомов синдрома Жильбера (как правило, возникают в возрасте 12 -30 лет), пол больного (этот синдром в 2-7 раз чаще развивается у мужчин), а также наличие эпизодов желтухи у ближайших родственников пациента (болезнь может наследоваться по аутосомно-доминантному типу).

      Важно также установить наличие хронических заболеваний у пациента, которые могут приводить к появлению желтухи: вирусные гепатиты, первичный билиарный цирроз, опухоли и стриктуры билиарного тракта, опухоли поджелудочной железы.

      Характерна желтуха и ксантелазмы век. Интенсивность желтухи различная: от легкой иктеричности склер до резко выраженной желтухи кожи и слизистых оболочек. В некоторых случаях у больных отмечается выраженное диффузное желтушное окрашивание кожи и видимых слизистых оболочек или только частичное окрашивание ладоней, стоп, подмышечных впадин. Иногда наблюдается безжелтушное течение болезни.

      Повышена чувствительность пациентов к холоду.

      В 20% случаев при синдроме Жильбера обнаруживается увеличение печени. Она нормальной консистенции, гладкая, безболезненная, может незначительно увеличиваться в периоды обострений.

      Селезенка нормальной консистенции и размеров (в некоторых случаях - увеличена).

      В 30% случаев у пациентов с синдромом Жильбера обнаруживается холецистит, в том числе калькулезный холангит; у ряда больных имеется дисфункция желчного пузыря и сфинктера Одди; в 12,5% случаев выявляется хронический гепатит алкогольной или вирусной этиологии. У пациентов с синдромом Жильбера повышен риск развития холелитиаза.

      В некоторых случаях синдром Жильбера сочетается с синдромами Марфана, Элерса-Данлоса.

       
    • Лабораторные методы диагностики
       
    • Инструментальные методы исследования
       
    • Дополнительные методы исследования
       
     
  • Дифференциальная диагностика синдрома Жильбера

    Дифференциальная диагностика синдрома Жильбера проводится с другими гипербилирубинемиями ( синдромами Криглера-Найяра , Дабина-Джонсона , Ротора ).

    Неконъюгированная гипербилирубинемия наблюдается также при вирусных гепатитах (в 46% случаев), алкогольном поражении печени (в 30% случаев), гемолитической анемии (в 2% случаев).

     
  • Тактика обследования

    Диагностика синдрома Жильбера основана на данных семейного анамнеза, клинических проявлениях заболевания, результатах лабораторных методов исследований ( общий и биохимический анализы крови , провокационные тесты).

    Основным биохимическим признаком заболевания является неконъюгированная гипербилирубинемия со значительным преобладанием непрямой фракции. У 30% пациентов содержание билирубина остается в пределах нормальных значений.

    Содержание билирубина в сыворотке крови у пациентов с синдромом Жильбера находится в пределах 2-5 мг/дл (34,2-85,5 мкмоль/л). Иногда он может достигать 6 мг/дл (102,6 мкмоль/л). Такое повышение наблюдается при присоединении интеркуррентных инфекций, употреблении алкоголя, после травм. В большинстве случаев содержание билирубина в сыворотке крови не превышает 3 мг/дл (51,3 мкмоль/л).

    Разработаны специальные тесты для диагностики синдрома Жильбера. К ним относятся: тест с голоданием, пробы с фенобарбиталом, никотиновой кислотой, рифампициновая проба, оценка периода жизни эритроцитов с помощью введения изотопа хрома. Они проводятся для уточнения диагноза, если у пациента отмечаются редкие эпизоды неконъюгированной гипербилирубинемии, а результаты других лабораторных тестов остаются в пределах нормы.

    Для исключения вероятности гемолиза и порфирии проводится общий анализ крови .

    У пациентов с синдромом Жильбера повышен риск развития холелитиаза. Поэтому целесообразно выполнение ультразвуковой холецистографии.

     
 

Вернуться к оглавлению

Лечение

  • Цели лечения
    • Устранение недостаточности фермента УДФГТ в печени.
    • Улучшение общего состояния пациентов.
     

При синдроме Жильбера нарушены захват, транспорт и конъюгация билирубина, что связано со снижением активности фермента УДФГТ в печени. Поэтому для лечения обострений заболевания применяются препараты, приводящие к индукции активности этого энзима, осуществляющего конъюгацию билирубина.

При возникновении эпизодов желтухи (неконъюгированной гипербилирубинемии) при синдроме Жильбера применяются:

  • фенобарбитал (Люминал) - внутрь, в дозе 1,5-2 мг/кг 2р/сут.
  • зиксорин (Флумецинол, Синклит) - взрослым (во время или после еды) при хронических заболеваниях по 0,4 - 0,6 г (4 - 6 капсул) 1 раз в неделю или по 0,1 г 3 раза в день.

Курс лечения - 1-2 недели. После 2 - 4 - недельного перерыва возможно повторение курса с применением той же дозы или пониженной в зависимости от состояния больного.

 

Вернуться к оглавлению

Прогноз

Прогноз благоприятный. Заболевание имеет доброкачественный характер, не влияет на продолжительность жизни пациентов. Прогрессирования симптоматики не наблюдается.

 

Вернуться к оглавлению

Профилактика

Специфические профилактические меры не существуют. Однако больные должны быть информированы о факторах, способных спровоцировать эпизоды желтухи. К ним относятся: прием алкоголя, дегидратация, голодание, стрессовые ситуации, значительные физические нагрузки.

Больные должны избегать приема некоторых лекарственных препаратов, которые могут приводить к усилению желтухи: анаболических стероидов, глюкокортикоидов, андрогенов, рифампицина , циметидина , хлорамфеникола , стрептомицина , салицилата натрия, ампициллина , кофеина, этинил-эстрадиола, парацетамола .

Важно своевременно диагностировать и лечить интеркуррентные инфекции, которые также приводят к учащению эпизодов желтухи.

 

Вернуться к оглавлению

Вверх