+7(495)755-93-95

Муковисцидоз

Общая часть

Муковисцидоз - наследственное системное заболевание экзокринных желез, как слизеобразующих (секреторные железы респираторного тракта, кишечника, поджелудочной железы), так и серозных (слюнных, потовых, слезных).

Для муковисцидоза характерно:

  • Значительное повышение вязкости секрета слизеобразующих желез, что приводит к нарушению очистительной функции бронхов и возникновению бронхиальной обструкции (развитие ХОБЛ).
  • Секреторная недостаточность поджелудочной железы.
  • Патологически высокое содержание электролитов (ионов натрия и хлора) в поте.

Синонимы муковисцидоза: кистозный фиброз, кистозный фиброз поджелудочной железы, синдром Фанкони.

Диагностика заболевания основана на результатах потового теста и выявлении специфических мутаций у пациентов с указанными симптомами. Лечение муковисцидоза - комплексное и заключается в назначении антибактериальной, муколитической терапии, заместительной терапии препаратами поджелудочной железы и в применении других методов.

  • Эпидемиология

    Распространенность муковисцидоза варьирует в зависимости от популяции. В большинстве стран Европы и Северной Америки муковисцидозом заболевают от 1:2000 до 1:4000 новорожденных. Частота муковисцидоза в России составляет 1:12000 новорожденных. Ежегодно в Москве рождается 10, в России - 300, в США - 2000, во Франции, Англии, Германии - 500-800, а в мире - более 45 000 детей, больных муковисцидозом. У мужчин и женщин заболевание встречается с одинаковой частотой.

    В России в большинстве случаев диагноз ставится в поздние сроки муковисцидоза или заболевание не диагностируется.

     
  • Классификация
    • Формы муковисцидоза
      • Смешанная (легочно-кишечная) с поражением желудочно-кишечного тракта и бронхолегочной системы (в 75-80% случаев).
      • Легочная (в 15-20% случаев).
      • Кишечная (в 5% случаев).
       
    • Фаза и активность процесса
      • Фаза ремиссии: активность малая и средняя.
      • Фаза обострения.
       
     
  • Код по МКБ - 10
    • Е84 - Кистозный фиброз.
    • Е84.0 - Кистозный фиброз с легочными проявлениями.
    • Е84.1 - Кистозный фиброз с кишечными проявлениями.
    • Е84.8 - Кистозный фиброз с другими проявлениями.
    • Е84.9 - Кистозный фиброз неуточненный.
     
 

Вернуться к оглавлению

Этиология и патогенез

  • Этиология

    Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу примерно у 3% населения в популяции. Ген, детерминирующий развитие заболевания, локализуется на длинном плече 7q хромосомы. Он кодирует аминокислотную последовательность молекулы муковисцидозного трансмембранного регулятора (МВТР), белка (cystic fibrosis transmembrane regulator - CFTR), который располагается на длинном плече 7q хромосомы.

    Наиболее частой мутацией является делеция F508, которая приводит к отсутствию фенилаланина в локусе 508 протеина МВТР, и регистрируется у 54% пациентов с муковисцидозом. В остальных случаях встречаются другие специфичные для муковисцидоза мутации (их более 1000): вdel21kb, delI507, 1677delTA, 2143delT, 2184insA, 394delTT, 3821delT, G542X, W1282X, N1303K, L138ins, R334W, 3849+10kbc.

     
  • Патогенез

    Белок МВТР представляет собой цАМФ-активируемый канал клеточной мембраны, который обеспечивает транспорт хлора и других ионов. В результате мутации секрет, вырабатываемый экзокринными железами, становится вязким, что обусловливает развитие большинства патологических процессов, лежащих в основе патогенеза заболевания.

    В связи с угнетением транспорта хлоридов и изменением баланса йонов натрия в эпителиальных клетках респираторного, гепатобилиарного, желудочно-кишечного трактов и поджелудочной железы, у детей с муковисцидозом отмечается застойно-обтурационные изменения в соответствующих органах.

    Степень выраженности патологических изменений в экзокринных железах при муковисцидозе может быть различной. В них наблюдаются обструктивные изменения за счет скопления вязкого эозинофильного секрета во внутрипеченочных желчных протоках и желчном пузыре; в протоках поджелудочной железы, желез кишечника, подчелюстных слюнных желез.

    Дуоденальные (бруннеровы) и трахеобронхиальные железы остаются гистологически не измененными и продуцируют большое количество секрета. Потовые, околоушные и небольшие слюнные железы также гистологически не изменены, но секретируют повышенные количества натрия и хлоридов.

    Бесплодие наблюдается у 98% мужчин с муковисцидозом из-за пороков развития семявыносящего протока или в результате других причин обструктивной азооспермии. У женщин бесплодие развивается вторично, вследствие повышения вязкости цервикального секрета. В некоторых случаях наблюдается доношенная беременность, хотя при этом высок риск преждевременных родов и развития осложнений у матери.

    • Особенности патогенеза при поражении различных систем организма
      • Особенности патогенеза при поражении бронхолегочной системы
         
      • Особенности патогенеза при поражении поджелудочной железы
         
      • Особенности патогенеза при поражении печени
         
      • Особенности патогенеза при поражении желудочно-кишечного тракта
         
      • Особенности патогенеза при поражении кожи (потовых желез)
         
      • Особенности патогенеза при поражении репродуктивной системы
         
       
     
 

Вернуться к оглавлению

Клиника и осложнения

Клинические симптомы муковисцидоза складываются из признаков поражения различных органов и систем.

  • Признаки поражения бронхолегочной системы
     
  • Признаки поражения поджелудочной железы
     
  • Признаки поражения желудочно-кишечного тракта
     
  • Нарушения потоотделения
     
  • Нарушения репродуктивной функции
     
  • Возрастные особенности течения муковисцидоза

    В зависимости от возраста существуют особенности клинической картины муковисцидоза.

    • Клинические проявления на первом году жизни
       
    • Клинические проявления у детей дошкольного возраста
       
    • Клинические проявления у детей школьного возраста
       
     
  • Осложнения муковисцидоза

    У пациентов с муковисцидозом в возрасте 13 лет и старше, частота возникновения сахарного диабета I типа составляет 17%; портальная гипертензия развивается в 5-6% случаев. Хронические и/или рецидивирующие боли в животе могут быть результатом инвагинации, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки , периаппендикулярного абсцесса, панкреатита , гастроэзофагеальной рефлюксной болезни , эзофагита, желчекаменной болезни ; или быть следствием эпизодов неполной непроходимости кишечника, которые обусловлены повышенной вязкостью фекальных масс. У больных муковисцидозом наблюдаются также такие осложнения, как: остеопения/остеопороз, артриты, приступы болей в суставах.

    Недостаток витамина Е проявляется гемолитической анемией у новорожденных и неврологической симптоматикой у детей старшего возраста. Обструкция дистальных отделов тонкой кишки встречается у 2% детей младше 5 лет, у 27% пациентов в возрасте старше 30 лет; у 7-15% пациентов всех возрастов.Симптомами недостаточности витамина Е являются: боль в животе, увеличенная слепая кишка, определяемая при пальпации, частичная или полная кишечная обструкция вязким содержимым илеоцекального отдела кишечника.

    У больных муковисцидозом часто наблюдаются такие осложнения, как: назальный полипоз и холелитиаз, которые могут протекать бессимптомно, а также аллергический бронхолегочный аспергиллез.

    Почти у всех пациентов с муковисцидозом развивается фиброз печени различной степени выраженности, который в 5-10% случаев прогрессирует, приводя к билиарному циррозу и портальной гипертензии.

     
 

Вернуться к оглавлению

Диагностика

В зависимости от возраста пациента диагноз муковисцидоза можно предположить в следующих клинических ситуациях:

  • Симптомы, позволяющие предположить наличие муковисцидоза у детей дошкольного возраста
     
  • Цели диагностики
    • Подтвердить диагноз муковисцидоза.
    • Выявить степень поражения различных органов.
    • Выявить осложнения муковисцидоза.
     
  • Критерии диагноза

    Генетическое тестирование проводится с целью выявления всех возможных мутаций, которые могут определяться при муковисцидозе, и которых насчитывается уже более 1000.

    Мутации возникают в гене, кодирующем аминокислотную последовательность молекулы муковисцидозного трансмембранного регулятора (МВТР), белка, который располагается на длинном плече 7q хромосомы. Наиболее частыми мутациями являются: del F508, вdel21kb, delI507, 1677delTA, 2143delT, 2184insA, 394delTT, 3821delT, G542X, W1282X, N1303K, L138ins, R334W, 3849+10kbc.

    Если ни одна из 10 наиболее часто встречающихся в конкретном регионе мутаций не обнаруживается в генотипе пациента, вероятность диагноза муковисцидоза значительно снижается.

     
  • Методы диагностики
    • Анамнез
       
    • Физикальное исследование
       
    • Потовая проба
       
    • Измерение разности назальных потенциалов
       
    • Генетическое исследование
       
    • Определение уровня иммунореактивного трипсина в крови
       
    • Рентгенологические исследования
       
    • Исследование функции внешнего дыхания
       
    • Исследование функции поджелудочной железы
       
    • Исследование толерантности к глюкозе
       
    • Бактериологическое исследование
       
     
  • План диагностики при муковисцидозе

    Всем пациентам с подозрением на муковисцидоз показано проведение потовой пробы для подтверждения диагноза, а также рентгенологическое исследование грудной клетки. У пациентов старше 5-6 лет целесообразно исследовать функцию внешнего дыхания, проводить биохимическое исследование крови (включая исследование толерантности к глюкозе ). При выраженных, часто рецидивирующих обострениях бронхита, выполняют бактериологическое исследование мокроты ( посев мокроты ).

    У некоторых больных с атипичными проявлениями муковисцидоза обнаруживается хронический бронхит, вызванный Pseudomonas aeruginosa; функция поджелудочной железы у них не нарушена; концентрации хлора в поте нормальные или пограничные. Неизмененная функция поджелудочной железы наблюдается у пациентов с 1-2 мутациями, характерными для муковисцидоза. При наличии более 2 мутаций обнаруживается ферментативная недостаточность поджелудочной железы.

    Генетическое тестирование проводится пациентам с клиническими симптомами муковисцидоза и отрицательными результатами потового теста.

    У больных более чем с одним фенотипическим признаком муковисцидоза, наличием этого заболевания у одного из братьев или сестер, диагноз устанавливается при обнаружении хотя бы двух мутаций, специфичных для муковисцидоза.

    Увеличение пределов разности назальных потенциалов у больных муковисцидозом возникает вторично, вследствие повышения реабсорбции натрия через мембрану эпителиальных клеток, которая относительно непроницаема для хлора. Диагностическая ценность этого теста возрастает, когда у обследуемых определяются пограничные или нормальные концентрации хлора в поте и не выявлены мутации, специфичные для муковисцидоза.

    Клинические признаки недостаточности поджелудочной железы являются показанием для исследования ее функции. В семье, где уже есть пациенты с муковисцидозом, при планировании беременности показано проведение пренатальной диагностики. В семьях, в которых уже есть больные муковисцидозом, риск рождения ребенка с этим заболеванием составляет 25% (для каждой новой беременности). В настоящее время возможности ДНК-диагностики позволяют проводить дородовое выявление муковисцидоза.

    При подозрении на возникновение аллергического бронхолегочного аспергиллеза (при нарастании симптомов поражения дыхательных путей с развитием приступов бронхоспазма; появлении на рентгенограмме легких инфильтратов, ателектазов, сливающихся гомогенных затемнений) необходимо провести дополнительные исследования. Определяются уровни IgE ( общего и специфического к Aspergillus fumigatus), IgG (специфического к Aspergillus fumigatus) ; проводится кожное тестирование с аллергеном Aspergillus fumigatus, а также исследование мокроты на содержание эозинофилов и Aspergillus fumigatus.

     
 

Вернуться к оглавлению

Лечение

Лечение муковисцидоза необходимо проводить в специализированных центрах.

  • Цели терапии
    • Поддержание определенного состояния питания.
    • Профилактика или лечение осложнений со стороны органов дыхания и других органов и систем.
    • Увеличение уровня физической активности.
    • Оказание психологической помощи.
     
  • Методы терапии
    • Дренирование бронхов
       
    • Диетотерапия
       
    • Муколитическая терапия
       
    • Антибактериальная терапия
       
    • Лечение панкреатическими ферментами
       
    • Противовоспалительная терапия
       
     
  • Планы лечения при муковисцидозе

    Всем пациентам показано проведение дренирования бронхиального дерева, диетотерапия, регулярная муколитическая терапия и лечебная физкультура (кроме ситуаций с тяжелым течением, не позволяющим выполнять физические упражнения). У пациентов с недостаточностью функции поджелудочной железы проводят лечение ферментными препаратами. Схема антибактериальной терапии зависит от выявленного возбудителя и стадии заболевания (обострение или профилактика).

    • Антибактериальная терапия при выявлении в мокроте Pseudomonas aeruginosa
       
     
  • Лечение осложнений муковисцидоза
    • Лечение мекониального илеуса
       
    • Лечение при обструкции дистальных отделов тонкой кишки
       
    • Лечение при поражении печени
       
    • Лечение гастроэзофагеального рефлюкса
       
    • Лечение при пневмотораксе
       
    • Лечение при кровохарканьи
       
    • Лечение при сахарном диабете
       
    • Лечение при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе
       
     
  • Оценка эффективности лечения
    • При применении антибактериальной терапии
       
     
  • План дальнейшего ведения (диспансерное наблюдение)
     
  • Информирование пациентов и их родителей о муковисцидозе
     
 

Вернуться к оглавлению

Прогноз

Основными причинами смертности пациентов с муковисцидозом (в 90% случаев) являются бронхоэктазы и ХОБЛ.

Бесплодие наблюдается у 98% мужчин с муковисцидозом из-за пороков развития семявыносящего протока или в результате других причин обструктивной азооспермии. У женщин бесплодие развивается вторично, вследствие повышения вязкости цервикального секрета. В некоторых случаях наблюдается доношенная беременность, хотя при этом высок риск преждевременных родов и развития осложнений у матери.

Характер течения муковисцидоза определяется степенью выраженности бронхолегочного процесса. Декомпенсация заболевания возникает вследствие развития дыхательной недостаточности у пациентов с легочным сердцем (cor pulmonale).

За последние 5 лет прогноз заболевания улучшился за счет повышения эффективности терапии, которая проводится до развития необратимых осложнений со стороны органов дыхания.

В США медиана выживаемости пациентов с муковисцидозом составляет 35 лет. Показатели долгосрочной выживаемости выше у больных без ферментативной недостаточности поджелудочной железы. Другими факторами, ухудшающими прогноз заболевания, являются:

  • Женский пол.
  • Курение.
  • Ранняя колонизация дыхательных путей возбудителем Pseudomonas aeruginosa.
  • Манифестация муковисцидоза с появления бронхолегочной симптоматики.
  • Развитие гиперреактивности бронхов.
  • Снижение уровня ОФВ 1 .
 

Вернуться к оглавлению

Профилактика

Семейным парам, заинтересованным в рождении здорового ребенка, на этапе планирования беременности, предлагается проведение ДНК-диагностики муковисцидоза и затем консультация врача-генетика для оценки результатов пренатального генетического тестирования членов семьи.

При возникновении каждой новой беременности родители должны не позднее 8 недели обратиться в центр дородовой диагностики, где выполняется генетическая (на 8-12 неделях), или биохимическая (на 18-20 неделях) диагностика муковисцидоза у плода. Отрицательные тесты позволяют гарантировать рождение здорового ребенка в 96-100% случаев.

 

Вернуться к оглавлению

Вверх