Веноокклюзионная болезнь

Общая часть

Веноокклюзионная болезнь возникает в результате обструкции венул печени и в большинстве случаев является осложнением операций по трансплантации костного мозга.

Кроме того, в группе риска по развитию этой болезни находятся пациенты со злокачественными новообразованиями (например, с нейробластомами), получающие химиотерапию.

Причиной возникновения веноокклюзионной болезни является повреждение синусоидов печени, которое быстро приводит к так называемому синдрому синусоидальной обструкции и развитию васкулита печеночных венул и вен.

Клиническими проявлениями веноокклюзионной болезни (которые возникают в течение 21 и более дней после трансплантации костного мозга) являются: повышение массы тела, желтуха , гепатомегалия, боли в животе, асцит .

Диагноз заболевания основан на оценке клинической симптоматики, результатах лабораторных тестов (тромбоцитопения, увеличение значений ингибитора активатора плазминогена, снижение активности антитромбина III , повышение показателей билирубина , гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы ). Основным визуализирующим методом диагностики веноокклюзионной болезни является допплеровская ультрасонография печени.

Cпецифическое лечение веноокклюзионной болезни не разработано.

  • Классификация веноокклюзионной болезни

    Классификация веноокклюзионной болезни по тяжести течения:

    • Веноокклюзионная болезнь легкой степени тяжести.
      • Нет осложнений.
      • Лечение не требуется.
      • Разрешается самостоятельно.
    • Веноокклюзионная болезнь средней степени тяжести.
      • Имеются осложнения.
      • Требуется лечение (например, обезболивающими препаратами, диуретиками).
    • Веноокклюзионная болезнь тяжелой степени.
      • Симптомы заболевания возникают в течение 100 дней после трансплантации костного мозга и не поддаются обратному развитию.
      • Диагностируется на основании наличия признаков полиорганных нарушений: дыхательной недостаточности, почечной дисфункции (превышение вдвое уровней креатинина, необходимость в проведении гемодиализа), энцефалопатии.
      • Высокие показатели смертности.
     
  • Эпидемиология веноокклюзионной болезни

    Веноокклюзионная болезнь в большинстве случаев возникает у пациентов (детей и взрослых), перенесших трансплантацию костного мозга. У этих категорий больных диагностируется с частотой 5-60%.

    У детей показатели смертности от веноокклюзионной болезни в течение 100 дней после трансплантации костного мозга составляют 38,5%; у пациентов без этого осложнения - 9%.

     
  • Код по МКБ-10

    K76.5

     
 

Вернуться к оглавлению

Этиология и патогенез

Веноокклюзионная болезнь развивается в результате обструкции венул печени и диагностируется у 5-60% больных, перенесших трансплантацию костного мозга.

Риск возникновения заболевания увеличивается при ионизирующем облучении, на фоне терапии актиномицином D.

Причиной возникновения веноокклюзионной болезни является токсическое воздействие препаратов, применяющихся на этапе, который предшествует трансплантации костного мозга. Так, например, назначение - лекарственных средств, содержащих бусульфан (Милеран), мелфалан (Алкеран), повышает вероятность развития веноокклюзионной болезни.

Веноокклюзионная болезнь может возникать при избыточном потреблении травяных чаев, в которых содержатся алкалоиды листьев кроталярии и крестовника.


Биоптат левой доли печени пациентки с веноокклюзионной болезнью, вызванной избыточным потреблением травяных чаев, в которых содержатся алкалоиды листьев кроталярии и крестовника. Визуализируется обструкция центрилобулярной вены, которая окружена расширенными синусоидами. (J Clin Pathol. 1976 September; 29(9): 788-794).

При воздействии перечисленных неблагоприятных факторов повреждаются эндотелиальные клетки синусоидов печени, и развивается васкулит печеночных венул и вен.

Гистологическими признаками такого повреждения являются: расширение субэндотелиальной зоны, инфильтрация эритроцитов, отложения фибрина, повышение экспрессии фактора Виллебрандта клетками эндотелия, некроз гепатоцитов, окружающих венулы. В дальнейшем происходит уплотнение экстрацеллюлярного матрикса, увеличивается число звездчатых клеток, развивается фиброз синусоидов. Эти патологические процессы приводят к облитерации венул, гепатоцеллюлярному некрозу, распространению фиброза.

В просвете синусоидальных пространств накапливаются разрушенные эндотелиальные, звездчатые и купферовские клетки. В результате в печени нарушается венозный кровоток (как в системе портальной вены, так и в системе печеночных вен); возникает застой крови и формируется центрилобулярный некроз. При этом в сыворотке крови повышаются значения билирубина, гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы.

Основная роль в патогенезе заболевания отводится поражению синусоидов. Поэтому на аутопсии 25% пациентов с тяжелым течением веноокклюзионной болезни не обнаруживаются признаки облитерации печеночных вен. В связи с этим веноокклюзионная болезнь называется также синдромом синусоидальной обструкции.

 

Вернуться к оглавлению

Клиника и осложнения

В большинстве случаев веноокклюзионная болезнь развивается у детей и взрослых в период 21 день после трансплантации костного мозга. Однако может быть и более поздняя манифестация заболевания: через 509 дней (в 29% случаев).

Клиническими проявлениями веноокклюзионной болезни являются: повышение массы тела, желтуха, гепатомегалия, боль в правом верхнем квадранте живота, асцит.

 

Вернуться к оглавлению

Диагностика

Подозрение на веноокклюзионную болезнь может возникнуть, если у пациента, перенесшего трансплантацию костного мозга, в течение 21 и более дней после операции появляются желтуха , гепатомегалия, асцит , а в сыворотке крови повышаются содержание билирубина , активность гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы .

  • Цели диагностики
    • Установить наличие веноокклюзионной болезни.
    • Диагностировать осложнения веноокклюзионной болезни.
     
  • Методы диагностики
    • Сбор анамнеза

      При изучении анамнеза пациента важно обращать внимание на факторы, предрасполагающие к развитию веноокклюзионной болезни.

      К таким факторам относятся:

      • Хронические заболевания печени ( фиброз печени , гепатиты).
      • Трансплантация костного мозга.

        Веноокклюзионная болезнь развивается в течение 21 дня (у 55% пациентов) после трансплантации костного мозга, хотя в 29% случаев может быть и более поздняя манифестация заболевания - через 509 дней.

      • Прием некоторых лекарственных препаратов; прием лекарственных препаратов, содержащих бисульфан (Милеран) или мелфолан (Алкеран).
      • Остеопороз.
      • Синдромы активации макрофагов (гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром Griscelli).
       
    • Физикальное исследование

      Клиническими проявлениями веноокклюзионной болезни являются: повышение массы тела, желтуха , гепатомегалия (отмечается болезненность печени при пальпации), боль в правом верхнем квадранте живота, асцит .

       
    • Лабораторные методы исследования
       
    • Инструментальные методы исследования
       
     
  • Алгоритм диагностики веноокклюзионной болезни

    Трудности диагностики веноокклюзионной болезни заключаются в отсутствии надежных лабораторных и визуализирующих методов исследований, которые с максимальной точностью указывали бы на это заболевание.

    В то же самое время своевременно установленный диагноз и раннее начало лечения повышают выживаемость пациентов и снижают показатели смертности.

    Подозрение на развитие веноокклюзионной болезни может возникнуть, если у пациента, перенесшего трансплантацию костного мозга, в течение 21 и более дней после операции появляются желтуха , гепатомегалия, асцит , а в сыворотке крови повышаются содержание билирубина , активность гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы.

    Ранним признаком веноокклюзионной болезни является тромбоцитопения, резистентная к трансфузиям крови.

    Увеличение значений ингибитора активатора плазминогена и снижение содержания антитромбина III также могут служить маркерами веноокклюзионной болезни.

    Основным визуализирующим методом диагностики веноокклюзионной болезни является допплеровская ультрасонография печени, в ходе проведения которой можно выявить признаки венозного застоя, а также нарушения кровотока в системе портальной и печеночных вен.

    Существуют диагностические критерии веноокклюзионной болезни, разработанные группами специалистов из Балтимора и Сиэтла. Точность этих критериев составляет более 90%, а специфичность - 56%. Согласно критериям, разработанным группой специалистов из Сиэтла, диагноз веноокклюзионной болезни можно поставить в случае появления в течение 20 дней после трансплантации костного мозга двух и более симптомов:

    • Повышение содержания билирубина более 2 мг/дл (34 мкмоль/л).
    • Гепатомегалия и боль в правом верхнем квадранте живота.
    • Асцит.
    • Повышение массы тела более чем на 2% от предшествующих заболеванию значений.

    Согласно критериям, разработанным группой специалистов из Балтимора, диагноз веноокклюзионной болезни можно поставить в случае повышения содержания билирубина более 2 мг/дл (34 мкмоль/л) и появления в течение 21 дня после трансплантации костного мозга двух и более симптомов:

    • Гепатомегалия и болезненность печени при пальпации.
    • Асцит.
    • Повышение массы тела более чем на 5% от предшествующих заболеванию значений.
     
 

Вернуться к оглавлению

Лечение

Основной целью лечения веноокклюзионой болезни является устранение синусоидальной обструкции за счет коррекции васкулита.

Однако специфическая терапия веноокклюзионой болезни не разработана.

  • Медикаментозные методы лечения

    В лечении веноокклюзионой болезни используются следующие лекарственные препараты:

    • Активаторы тканевого плазминогена.

      Применяются низкие дозы рекомбинантных активаторов тканевого плазминогена, который стимулирует процесс деградации фибрина. Однако этот метод лечения эффективен только у 30% больных, так как активаторы тканевого плазминогена могут вызывать массивные кровотечения. Их применение ограничено при наличии у пациента признаков полиорганной недостаточности.

    • Заместительная терапия антитромбином III.

      Антитромбин III назначается в комбинации с гепарином ( Гепарин р-р д/ин. ) или активаторами тканевого плазминогена.

    • Дефибротид.

      Препарат представляет собой одноцепочечный полидеоксирибонуклеотид, полученный из ткани свиньи. Дефибротид обладает антитромботическим, тромболитическим, противовоспалительным и антиишемическим эффектами.

      В настоящее время препарат проходит клинические испытания.

     
  • Тактика ведения больных с веноокклюзионной болезнью

    Необходимо ограничить прием гептатотоксических препаратов (например, циклоспорина ( Сандиммун-Неорал ) ), нефротоксических средств (например, аминогликозидов ), допамина (в эксперименте нарушает висцеральный кровоток).

    Важно соблюдать рекомендации по парентеральному питанию у пациентов с заболеваниями печени; проводить коррекцию коагулопатии.

    Необходимо также поддерживать оптимальный баланс жидкости в организме.

    Диуретики назначаются при появлении признаков задержки жидкости в организме.

    При возникновении у пациента болей в животе применяются анальгетики.

    Терапия асцита заключается в использовании консервативных и хирургических методов (терапевтический лапароцентез).

    Проводится лечение дыхательной недостаточности и нарушений функции почек (гемодиализ).

    Наблюдение за пациентами с повышенным риском развития веноокклюзионной болезни должно осуществляться гематологом, пульмонологом, нефрологом, неврологом, инфекционистами, реаниматологами.

     
 

Вернуться к оглавлению

Прогноз

Веноокклюзионная болезнь в большинстве случаев возникает у пациентов (детей и взрослых), перенесших трансплантацию костного мозга: диагностируется с частотой 5-60%.

Риск возникновения заболевания повышен у пациентов со злокачественным новообразованиями, которым назначаются высокие дозы цитостатических препаратов и проводится лучевая терапия. Более благоприятный прогноз в отношении развития веноокклюзионной болезни у пациентов, которые получают стандартные дозы химиотерапии.

Неблагоприятный прогноз у больных с сопутствующими хроническими вирусными гепатитами С; содержанием билирубина > 4 мг/дл (> 68,4 мкмоль/д) через 10 дней после трансплантации костного мозга; инфекционными заболеваниями, возникшими при проведении химиотерапии.

Смертность от веноокклюзионной болезни определяется тяжестью течения и составляет 3% при заболевании легкой степени тяжести; 20% - при среднетяжелом течении; 98% - при тяжелом течении болезни.

Веноокклюзионная болезнь заканчивается летальным исходом в период 30-60 дней после трансплантации костного мозга вследствие развития полиорганной недостаточности. В 25% случаев больные погибают в первые 3 месяца от начала заболевания от печеночной недостаточности.

 

Вернуться к оглавлению

Профилактика

Меры первичной профилактики не разработаны.

Вторичная профилактика веноокклюзионной болезни заключается в тщательном отборе пациентов для проведения трансплантации костного мозга. Более благоприятный прогноз в отношении развития веноокклюзионной болезни у пациентов, которые получают стандартные дозы химиотерапии.

В 30% случаев эффективным оказывается назначение пациентам с веноокклюзионной болезнью (без признаков гепаторенального синдрома и дыхательной недостаточности) рекомбинантных активаторов тканевого плазминогена.

Если веноокклюзионная болезнь вызвана токсическим действием лекарственных препаратов, то необходимо прекратить их прием.

 

Вернуться к оглавлению

Вверх