Эксенатид

Общие сведения

  • Клиническая фармакология

    Фармакологическое действие - гипогликемическое.

    Эксенатид (эксендин-4) представляет собой миметик инкретина и является 39-аминокислотным амидопептидом. Инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, улучшают функцию бета-клеток, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка после попадания их в общий кровоток из кишечника. Эксенатид является мощным миметиком инкретина, который вызывает усиление глюкозозависимой секреции инсулина и оказывает другие гипогликемические эффекты, присущие инкретинам, что позволяет улучшать гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

    Аминокислотная последовательность эксенатида частично соответствует последовательности человеческого ГПП-1, в результате чего он связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека, что приводит к усилению глюкозозависимого синтеза и секреции инсулина из бета-клеток поджелудочной железы с участием циклического АМФ и/или других внутриклеточных сигнальных путей. Эксенатид стимулирует высвобождение инсулина из бета-клеток в присутствии повышенных концентраций глюкозы.

    По химической структуре и фармакологическому действию эксенатид отличается от инсулина, производных сульфонилмочевины, производных D-фенилаланина и меглитинидов, бигуанидов, тиазолидиндионов и ингибиторов альфа-глюкозидазы. Эксенатид улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2 за счет следующих механизмов.

    При гипергликемических состояниях эксенатид усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Эта секреция инсулина прекращается по мере снижения концентраций глюкозы в крови и приближения ее к норме, тем самым уменьшается потенциальный риск гипогликемии.

    Секреция инсулина в течение первых 10 минут, известная как «первая фаза инсулинового ответа», специфично отсутствует у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Кроме того, утрата первой фазы инсулинового ответа является ранним нарушением функции бета-клеток при сахарном диабете типа 2. Введение эксенатида восстанавливает или значительно усиливает как первую, так и вторую фазу инсулинового ответа у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

    У пациентов с сахарным диабетом типа 2 на фоне гипергликемии введение эксенатида подавляет избыточную секрецию глюкагона. Однако эксенатид не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию. Было показано, что введение эксенатида приводит к снижению аппетита.

    У больных сахарным диабетом типа 2 терапия эксенатидом в сочетании с метформином и/или препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению концентрации глюкозы в крови натощак, постпрандиальной глюкозы крови, а также показателя HbA1c, улучшая тем самым гликемический контроль у данных пациентов.

     
  • Фармакокинетика
    • Всасывание

      После п/к введения эксенатида в дозе 10 мкг пациентам с сахарным диабетом типа 2 эксенатид быстро всасывается и достигает средних С mах через 2,1 ч, которая составляет 211 пг/мл, AUCo-inf составляет 1036 пг х ч/мл. При воздействии эксенатида AUC возрастает пропорционально увеличению дозы с 5 мкг до 10 мкг, при этом не наблюдается пропорциональное возрастание С mах . Одинаковое воздействие наблюдалось при п/к введении эксенатида в область живота, бедра или предплечья.

       
    • Распределение

      Vd эксенатида после п/к введения составляет 28,3 л.

       
    • Метаболизм и выведение

      Эксенатид преимущественно выводится за счет клубочковой фильтрации с последующим протеолитическим распадом. Клиренс эксенатида равен 9,1 л/ч. Конечный Т 1/2 составляет 2,4 ч. Эти фармакокинетические характеристики эксенатида не зависят от дозы. Измеряемые концентрации эксенатида определяются приблизительно в течение 10 ч после введения дозы.

       
    • Фармакокинетика в особых клинических случаях

      У пациентов со слабо или умеренно выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) клиренс эксенатида значимо не отличается от клиренса у пациентов с нормальной функцией почек; поэтому проводить коррекцию дозы препарата не требуется. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, средний клиренс снижен до 0,9 л/ч (по сравнению с 9,1 л/ч у здоровых субъектов).

      Поскольку эксенатид в основном выводится почками, считается, что нарушение функции печени не изменяет концентрации эксенатида в крови.

      Возраст не оказывает влияния на фармакокинетические характеристики эксенатида. Поэтому пожилым пациентам не требуется проводить коррекцию дозы.

      Фармакокинетика эксенатида у детей не изучалась.

      Между мужчинами и женщинами клинически значимых различий в фармакокинетике эксенатида не наблюдается.

      Фармакокинетика эксенатида у представителей разных рас практически не изменяется.

      Коррекцию дозы с учетом этнического происхождения проводить не требуется.

      Не наблюдается заметной корреляции между индексом массы тела (ИМТ) и фармакокинетикой эксенатида. Коррекцию дозы с учетом ИМТ проводить не требуется.

       
     
  • Показания к применению
    • Сахарный диабет 2 типа в качестве дополнительной терапии к метформину, производным сульфонилмочевины или комбинации метформина и производных сульфонилмочевины для улучшения гликемического контроля.
     
  • Способ применения и дозы

    Эксенатид вводят п/к в область бедра, живота или предплечья.

    Начальная доза составляет 5 мкг, которую вводят 2 раза/сут в любой момент в течение 60-минутного периода времени перед утренним и вечерним приемом пищи. Не следует назначать препарат после приема пищи. В случае пропуска инъекции препарата лечение продолжается без изменения дозы.

    Через 1 месяц после начала лечения дозу эксенатида можно увеличить до 10 мкг 2 раза/сут.

    При совместном назначении с метформином, производными сульфонилмочевины или с комбинацией этих двух препаратов, исходная доза метформина или производных сульфонилмочевины не меняется.

     
  • Противопоказания
    • Сахарный диабет типа 1 или наличие диабетического кетоацидоза.
    • Почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).
    • Наличие тяжелых заболеваний ЖКТ с сопутствующим гастропарезом.
    • Беременность.
    • Период лактации (грудное вскармливание).
    • Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата у детей не установлена).
    • Повышенная чувствительность к эксенатиду или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
     
  • Применение при беременности и кормлении грудью

    Противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

     
  • Побочные действия
    • Со стороны ЦНС

      Часто - ГоловокружениеГоловокружение (vertigo; синоним — вертиго) – термин, которым принято обозначать искаженное восприятие положения своего тела в пространстве, ощущение мнимого движения собственного тела или окружающей обстановки. Подробнее смотрите статью Головокружение . , головная боль.

      Редко – сонливость.

       
    • Со стороны эндокринной системы

      Очень часто - гипогликемия (в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины).

      Часто - ощущение дрожи, слабость, гипергидроз.

       
    • Аллергические реакции

      Редко - сыпь, зуд, ангионевротический отек.

      Крайне редко - анафилактическая реакция.

       
    • Прочие

      Часто - кожная реакция в месте инъекции.

      Редко - дегидратация (связанная с тошнотой, рвотой и/или диареей).

       
     
  • Взаимодействие

    Эксенатид необходимо применять с осторожностью у пациентов, принимающих перорально препараты, требующие быстрого всасывания в ЖКТ, т.к. эксенатид может вызывать задержку опорожнения желудка.

    При одновременном назначении дигоксина (0,25 мг 1 раз/сут) с эксенатидом снижается С mах дигоксина на 17%, а Т mах увеличивается на 2,5 ч. Однако общее фармакокинетическое воздействие при равновесном состоянии не изменяется.

    На фоне введения эксенатида AUC и С mах ловастатина снижались приблизительно на 40% и 28% соответственно, а Т mах увеличивалось приблизительно на 4 ч.

    Совместное назначение препарата эксенатида с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы не сопровождалось изменениями липидного состава крови (ЛПВП-холестерина, ЛПНП-холестерина, общего холестерина и триглицеридов).

    У пациентов с легкой или умеренной артериальной гипертензией, стабилизируемой лизиноприлом (5-20 мг/сут), эксенатид не изменял AUC и С mах лизиноприла при равновесном состоянии. Т mах лизиноприла при равновесном состоянии увеличивалось на 2 ч. Не наблюдалось изменений показателей среднесуточного систолического и диастолического АД.

    Применение препарата эксенатида в сочетании с инсулином, тиазолидиндионами, производными D-фенилаланина, меглитинидами или ингибиторами альфа-глюкозидазы не изучалось.

     
  • Меры предосторожности

    Не рекомендуется в/в или в/м введение эксенатида.

    Эксенатид не следует применять, если в растворе обнаруживаются частицы или если раствор мутный или имеет окрашивание.

    На фоне терапии могут появляться антитела к эксенатиду. Однако это не влияет на частоту и типы регистрируемых побочных эффектов.

    Пациенты должны быть информированы о том, что лечение эксенатидом может привести к снижению аппетита и/или массы тела, и что из-за этих эффектов нет необходимости изменять режим дозирования.

    В доклинических исследованиях на мышах и крысах не выявлено канцерогенного действия эксенатида. При введении крысам дозы, в дозах в 128 раз превышающих дозу у человека, отмечено численное увеличение С-клеточных аденом щитовидной железы без каких-либо признаков малигнизации, что было связано с увеличением продолжительности жизни подопытных животных, получающих эксенатид.

    Так как частота гипогликемии увеличивается при совместном назначении препарата с производными сульфонилмочевины, необходимо предусмотреть снижение дозы производных сульфонилмочевины при увеличении риска гипогликемии. Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренными, и купировались пероральным приемом углеводов.

     
 

Вернуться к оглавлению

Вверх