Аминоглутетимид

Общие сведения

  • Клиническая фармакология

    Фармакологическое действие - противоопухолевое (цитостатическое).

    Подавляет ферментативное превращение холестерина в прегненолон и ингибирует биосинтез корой надпочечников глюко- и минералокортикоидов, эстрогенов и андрогенов. Образование стероидов блокируется на уровне гидроксилирования боковых цепей у 11, 18 и 21 углеродных атомов и ароматизации первого кольца, завершающей синтез эстрогенов (связывается с цитохромом P450, опосредующим этот процесс, и тормозит ароматазу). Компенсаторно повышает секрецию АКТГ угнетает биотрансформацию андрогенов в эстрогены, минимизирует синтез тироксина щитовидной железой и компенсаторно увеличивает секрецию тиреотропного гормона. У больных с синдромом Иценко - Кушинга уменьшает повышенный уровень кортизона в крови, и, соответственно, выраженность симптоматики. Редуцирует уровень эстрогенов в крови и подавляет их биосинтез в опухолевой ткани, способствует регрессии опухолевого процесса у женщин с гормонозависимыми злокачественными опухолями молочной железы в период менопаузы. Наиболее эффективен для терапии прогрессирующих опухолей, в т.ч. при прогрессирующей карциноме предстательной железы, при развитии метастазов в мягкие ткани и кости. Обладает противосудорожным влиянием.

     
  • Фармакокинетика

    После приема внутрь быстро и полностью всасывается, биодоступность - 92-98%. C max достигается через 1-4 ч (в среднем - 1,5 ч). Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) - 21-25% концентрация в клетках крови в 1,4-1,7 раз выше плазменной. В диапазоне доз 125-1000 мг величина равновесной концентрации в крови пропорциональна дозе при дозах 500 и 1000 мг в сутки, ежедневно в течение 3 мес величины равновесной концентрации составляют 4,5 и 9,5 мкг/мл соответственно. Метаболизируется главным образом в печени (окисление и ацетилирование ароматической аминогруппы) до неактивных или малоактивных метаболитов. Общий плазменный клиренс - около 3,5 ч, объем распределения - 76 л, T 1/2 - 12,5-15 ч. Выводится в неизмененном виде и в виде метаболитов, преимущественно почками (90-97%) и с желчью (3-7%).

     
  • Показания к применению
    • Гиперкортицизм:
      • Синдром Иценко - Кушинга, обусловленный опухолями:
        • Карцинома.
        • Аденома, в т.ч. в до- и послеоперационном периоде.
        • Неоперабельные кортикостеромы.
        • Или гиперплазией коры надпочечников.
        • Эктопической продукцией АКТГ.
      • Рецидивы после субтотальной адреналэктомии.
      • Прогрессирующий рак молочной железы (с метастазами) у женщин в постменопаузе.
      • Метастазирующий рак предстательной железы (паллиативное лечение).
      • Артериальная гипертензия (комплексное лечение).
     
  • Способ применения и дозы

    Внутрь, во время еды.

    Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от заболевания и состояния больного.

    • Синдром Иценко - Кушинга

      Взрослые: по 250 мг 2-3 раза (аденома надпочечников).

      2-4 раза (карцинома надпочечников).

      4-7 раз (эктопическая продукция АКТГ ) в сутки.

       
    • При метастазирующем раке молочной железы у женщин и метастазирующем раке предстательной железы

      По 125 мг 2 раза в сутки (обычно в 8-9 ч и в 16-18 ч).

      При необходимости 4 раза в сутки с интервалом не менее 6 ч, под постоянным контролем (предпочтительно - мониторинг) плазменного содержания гидрокортизона, до достижения желаемого уровня надпочечниковой супрессии.

      При неадекватном уровне гидрокортизона дозу постепенно увеличивают - на 250 мг еженедельно с интервалами 1-2 нед до достижения хорошо переносимой дозы (не более 1 г в сутки).

      Максимальная доза - 2 г в сутки.

       
     
  • Противопоказания
    • Гиперчувствительность, в т.ч. к глютетимиду.
    • Индуцируемая порфирия.
    • Беременность.
    • Грудное вскармливание (на время лечения исключено).
    • Детский возраст.

    С осторожностью:

    • При нарушениях функции печени и почек.
     
  • Побочные действия
    • Вялость, сонливость, БессонницаБессонница (лат. insomnia, синоним — инсомния) – неудовлетворенность сном. Б. является синдромом проявления целого ряда заболеваний. Распространенность инсомнии может доходить до 45 % в популяции, однако только у 9-15 % людей нарушения сна становятся значимой клинической проблемой. Смотрите также статью Нарушения сна: инсомния . или ДепрессияДепрессия (от лат. depressio — подавление) — психическое расстройство, которое относят к аффективным расстройствам (расстройствам настроения). Д. характеризуется угнетенным тоскливым настроением с негативной, пессимистической самооценкой своего положения и будущего, чувством покинутости, которое сочетается с тревогой, снижением психомоторной активности, быстрой утомляемостью, соматоформными проявлениями (потеря аппетита, похудение, запоры, снижение либидо), нарушениями сна. , неадекватная реакция на внешние раздражители, спутанность сознания, Атаксия Атаксия (ataxia; греч. ἀταξία - беспорядок, отсутствие дисциплины) – собирательный термин, означающий нарушение координации движений в виде нарушения одновременной, слаженной, гармоничной работы мышц, необходимой для оптимального достижения цели двигательного акта. Смотрите также Титубация , Адиадохокинез , Интенционный тремор . , головная боль, ГоловокружениеГоловокружение (vertigo; синоним — вертиго) – термин, которым принято обозначать искаженное восприятие положения своего тела в пространстве, ощущение мнимого движения собственного тела или окружающей обстановки. Подробнее смотрите статью Головокружение . .
    • Нейтропения, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия (в т.ч. гемолитическая), панцитопения, снижение уровня гемоглобина и гематокрита.
    • Гипофункция коры надпочечников вплоть до надпочечниковой недостаточности.
    • Гипотиреоз.
    • Маскулинизация и гирсутизм (у женщин), преждевременное половое развитие (у юношей).
    • Артериальная гипотензия, (вплоть до коллапса), тахикардия.
    • Тошнота, рвота , диарея или запор, Анорексия Анорексия (anorexia; ан- + греч. orexis желание есть, аппетит) – отсутствие аппетита при наличии физиологической потребности в питании, обусловленное нарушениями деятельности пищевого центра. Различают несколько типов анорексии. Анорексия невротическая возникает при чрезмерном возбуждении коры большого мозга, особенно при отрицательных эмоциях. Анорексия нейродинамическая обусловлена торможением центра аппетита при воздействии чрезвычайных, например болевых раздражителей. Анорексия нервно-психическая (А. нервная, кахексия нервная) – упорный, обусловленный психическим заболеванием отказ от приема пищи, сопровождающийся исхуданием и другими симптомами голодания. Анорексия может быть первичной – при гипоталамической недостаточности у детей раннего возраста, синдроме Каннера, депрессивных состояниях, шизофрении и вторичной – при невротических состояниях, а также вследствие длительного ограничения в еде с целью похудания. Наряду с анорексией выделяют гипорексию (снижение, аппетита), булимию (см.), а также избирательный и извращенный аппетит (пикацизм). .
    • Нарушения функциональных печеночных тестов, в т.ч. повышение уровня гамма-глутаминтрансферазы, холестатический гепатит, желтуха .
    • Нарушения функции почек.
    • Гипонатриемия, гиперкалиемия, гипогликемия, гиперхолестеринемия.
    • Лихорадка, повышенное потоотделение. МиалгияМиалгия (греч. μῦς, μῠός – мышца, ἀλγέω — чувствовать боль) – мышечная боль. Миалгии относят к тем случаям миогенных болей, когда боль в мышце возникает в отсутствие каких-либо объективных изменений в ней. Возникновение первичной М. может быть обусловлено спазмом, сдавлением, травмой, воспалением, ишемией мышц, а также может быть спонтанными, возникать .
    • Сыпь, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса - Джонсона, синдром Лайелла, аллергические, в т.ч. анафилактоидные реакции - зуд, крапивница, отек Квинке, аллергический альвеолит, сопровождающийся эозинофильными легочными инфильтратами и др.
     
  • Взаимодействие

    Снотворные, транквилизаторы, трициклические антидепрессанты, алкоголь усугубляют или изменяют симптомы острой передозировки. Диуретики усиливают гипонатриемию. Стимулирует (вследствие активации ферментов печени) биотрансформацию глюкокортикоидов, пероральных антикоагулянтов, дигитоксина , теофиллина , медроксипрогестерона и пероральных гипогликемических средств.

     
  • Передозировка
    • Симптомы: проявляется снижением продукции кортикостероидов (угнетение дыхания, гипервентиляция с последующей гиповентиляцией, гипотензия, гиповолемический шок, сонливость, летаргия, Атаксия Атаксия (ataxia; греч. ἀταξία - беспорядок, отсутствие дисциплины) – собирательный термин, означающий нарушение координации движений в виде нарушения одновременной, слаженной, гармоничной работы мышц, необходимой для оптимального достижения цели двигательного акта. Смотрите также Титубация , Адиадохокинез , Интенционный тремор . , ГоловокружениеГоловокружение (vertigo; синоним — вертиго) – термин, которым принято обозначать искаженное восприятие положения своего тела в пространстве, ощущение мнимого движения собственного тела или окружающей обстановки. Подробнее смотрите статью Головокружение . , чувство усталости, мышечная слабость, коматозное состояние, тошнота, рвота , потеря натрия и воды, гипонатриемия, гипохлоремия, гиперкалиемия, гипогликемия).
    • Лечение: промывание желудка, при угнетении дыхания - оксигенотерапия, ИВЛ, при гиповолемии и гипотензии - регидратация (500 мл плазмы, крови, плазмозаменителей), затем - в/в адреналин 10 мг в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида , при развитии симптомов дефицита глюкокортикоидов - в/в инфузия гидрокортизона (100 мг гидрокортизона натрия сукцината в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида) и 50 мл 40% раствора глюкозы в течение 3 ч, потом - в/в гидрокортизон 10 мл в час постоянно до обеспечения возможности самостоятельного приема гидрокортизона внутрь. Эффективны гемоперфузия или диализ (при тяжелой интоксикации).
     
  • Меры предосторожности

    Подбор дозы рекомендуется проводить в госпитальных условиях.

    Перед применением исключают наличие беременности.

    В период лечения постоянно контролируют АД, функциональное состояние коры надпочечников, щитовидной железы и каждые 2 нед, особенно в первые 2-3 мес - клеточный состав периферической крови.

    При надпочечниковой гипофункции, возникающей в период лечения или в условиях стрессовых ситуаций (хирургическое вмешательство, травма, острое заболевание и др.), дополнительно назначают глюкокортикоиды (гидрокортизон).

    При развитии нарушений кроветворения и при подозрении развития аллергического альвеолита терапию отменяют. Появление кожной сыпи, особенно в начале лечения, требует временной приостановки лечения.

    Больных предупреждают о необходимости во время курса воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, исключить употребление алкогольных напитков, отказаться от использования гормональных противозачаточных средств.

     
 

Вернуться к оглавлению

Вверх