+7(495)755-93-95

Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация)

Общая часть

Болезнь Вильсона-Коновалова - (гепатоцеллюлярная дистрофия, болезнь Вильсона, гепатолентикулярная дегенерация) - редкое наследственное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, проявляющееся преимущественно в молодом возрасте и характеризующееся избыточным накоплением меди в организме.

У пациентов медь накапливается в печени и мозге, а также в почках, роговице. Подробнее: Медь .

Болезнь Вильсона-Коновалова является причиной 15-20% всех болезней печени у детей.

Болезнь проявляется признаками поражения печени (часто развиваются цирроз печени и печеночная недостаточность ), нейропсихическими нарушениями, сочетанием указанных проявлений.

Патогномоничным симптомом для болезни Вильсона-Коновалова является обнаружение желто-коричневого кольца по периферии роговицы (кольцо Кайзера-Флейшера).

Диагноз заболевания устанавливается на основе физикального исследования, результатах лабораторных анализов, подтверждающих наличие нарушения метаболизма меди в организме (снижение уровня церулоплазмина в крови, повышение суточной экскреции меди с мочой); данных визуализирующих методов (УЗИ, КТ и МРТ ), при которых выявляются гепато- и спленомегалия, дегенерация базальных ганглиев головного мозга. В биоптатах печени обнаруживается повышенное содержание меди. Пациенту и его ближайшим родственникам проводится генетическое тестирование.

Лечение направлено на ограничение поступления меди в организм и уменьшение его содержания за счет назначения хелирующих препаратов ( D-пеницилламина , триентина).

  • Классификация болезни Вильсона-Коновалова

    В соответствии с клинической симптоматикой выделяются три формы заболевания:

    • Болезнь Вильсона-Коновалова протекающая с преимущественным поражением ЦНС.
    • Смешанная форма болезни Вильсона-Коновалова.

     
  • Эпидемиология болезни Вильсона-Коновалова

    В последние годы наблюдается тенденция к увеличению числа диагностируемых случаев болезни Вильсона-Коновалова. Распространенность заболевания в среднем - 30 случаев на 1 млн. человек.

    В мире заболевание регистрируется с частотой 1: 35-100 тыс. новорожденных (уже насчитывается 10-30 млн. больных); носительство патологического гена отмечается в 0,56% случаев. В США частота выявления болезни Вильсона составляет 1:30 тыс. населения; носители мутантного гена (расположен на 13 хромосоме) обнаруживаются с частотой 1:90.

    Высокая заболеваемость отмечается в регионах, где существуют близкородственные браки (Иран, Йемен, Ирландия), а также в Японии и на острове Сардиния. Так, в Японии болезнь Вильсона-Коновалова диагностируется с частотой 1:30 тыс.; для сравнения в Австралии - 1:100 тыс. населения.

    Болезнь Вильсона-Коновалова встречается одинаково часто как у мужчин, так и у женщин.

    Болезнь манифестирует в возрасте 8-16 лет, однако неврологические симптомы появляются только к 19-20 годам. У детей младше 5 лет проявления болезни Вильсона нередко могут отсутствовать, хотя заболевание иногда диагностируется как у пациентов в возрасте до 3 лет, так и у людей, которым уже за 50.

    Без лечения болезнь Вильсона-Коновалова приводит к летальному исходу (примерно в возрасте 30 лет) в результате печеночной , почечной недостаточности, а также геморрагических осложнений.

    Показатель смертности среди больных с возникшей фульминантной печеночной недостаточностью составляет 70%. Течение болезни Вильсона-Коновалова с развитием фульминантной печеночной недостаточности чаще наблюдается у женщин, чем у мужчин (4:1).

     
 

Вернуться к оглавлению

Этиология и патогенез

В 1883 г. C. Westphal и A. Strumpell описали сочетающееся с циррозом печени хроническое прогрессирующее заболевание нервной системы, назвав его псевдосклерозом. В 1912 г. S. Wilson опубликовал подробное описание клинической картины болезни, а саму болезнь назвал прогрессирующей лентикулярной дегенерацией. H.Hall в 1921 г. показал, что за названиями «псевдосклероз» и «гепатолентикулярная дегенерация» скрывается одна и та же нозология и ввел термин «болезнь Вильсона».

В 1953 г. Bearn, проведя анализ 30 семей, где были пациенты с болезнью Вильсона, установил аутосомно-рецессивный тип наследования этого заболевания.

В 1956 г. Walshe продемонстрировал хелирующий эффект препарата D-пеницилламина . В 1974 г. Frommer привел доказательства нарушения процесса билиарной экскреции меди при болезни Вильсона-Коновалова.

Мутантный ген (ATP7B), детерминирующий развитие этого заболевания и расположенный на 13 хромосоме (локус13q14-q21), был открыт Frydman и др. в 1985 г.

В дальнейшем было установлено, что этот ген кодирует кодирует белок, ответственный за внутриклеточный транспорт ионов меди (транспортирующий медь АТФазный протеин Р-типа). Медь - важный микроэлемент, так как он входит в состав целого ряда ферментов в организме. Но избыток меди приводит к цитотоксическим эффектам, которые опосредованы окислительными повреждениями клеточных мембран, дестабилизацией ядерной ДНК, разрушением лизосом.

В настоящее время идентифицировано более 200 мутаций гена ATP7B, которые приводят к нарушениям билиарной экскреции меди и к накоплению этого микроэлемента сначала в печени, а затем и в других органах и тканях (ЦНС, почках, сердце, костно-суставной системе). В результате возникает токсическое поражение этих органов и нарушение их функций.

  • Метаболизм меди в организме человека
     
  • Патогенез болезни Вильсона-Коновалова

    В патогенезе болезни Вильсона-Коновалова основную роль играет нарушение баланса между поступлением и экскрецией меди.

    У пациентов с этим заболеванием процессы абсорбции меди в ЖКТ не нарушены, но отмечается значительное снижение активности процесса выведения меди с желчью, что приводит к накоплению этого микроэлемента в гепатоцитах.

    Снижение экскреции меди болезни Вильсона-Коновалова связывается с дефицитом или полным отсутствием транспортирующего медь АТФазного протеина Р-типа (его детерминирует ген ATP7B), который в норме способствует транспорту меди в аппарат Гольджи и его высвобождению лизосомами в желчь.

    При болезни Вильсона-Коновалова также нарушается включение меди в церулоплазмин, синтезируемый в печени, следствием чего является низкий уровень церулоплазмина в сыворотке крови (определение этого показателя имеет диагностическое значение).

    Снижение билиарной экскреции меди при болезни Вильсона-Коновалова приводит к ее избыточному накоплению в организме. Первоначально медь накапливается в печени, поэтому заболевание чаще всего манифестирует с появления симптомов поражения именно этого органа (в 42% случаев). Как правило, у больных это происходит в возрасте 8-12 лет (иногда раньше), хотя уже с рождения у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова могут повышаться уровни печеночных аминотрансфераз.

    После того как печень насыщается медью, что в ряде случаев происходит бессимптомно, накопление меди происходит в других органах и системах, прежде всего в ЦНС, в базальных ганглиях головного мозга (хвостатом ядре, скорлупе, бледном шаре), в которых содержание меди увеличивается в 50 и более раз по сравнению с нормой. Это приводит к возникновению нейропсихических нарушений, которые чаще всего наблюдаются во втором и третьем десятилетиях жизни.

    При быстром поступлении больших количеств меди в кровь развивается значительная купремия, и медь, фиксируясь на мембране эритроцитов и образуя комплексы с белками, провоцирует развитие гемолитической анемии. Поэтому у 15% больных заболевание проявляется гематологическими синдромами, прежде всего гемолитической анемией.

    Отложение меди в десцеметовой мембране роговицы проявляется формированием колец Кайзера-Флейшера. В роговице отложение меди происходит почти одновременно с появлением нейропсихической симптоматики (после насыщения медью печени). Накопление меди в десцеметовой мембране роговицы приводит к образованию пигментации желто-коричневого (иногда зеленоватого) цвета: кольца Кайзера-Флейшера.

    Не связанная с церулоплазмином (свободная) медь вызывает внепеченочное повреждение тканей почек, сердца, суставов.

     
  • Токсическое действие меди
     
  • Патоморфология при болезни Вильсона-Коновалова
     
  • Патогенетические стадии болезни Вильсона-Коновалов
    • Начальный период накопления меди (преимущественно в печени).
    • Распределение меди в печени и начало выхода в системный кровоток.
    • Накопление меди в головном мозге и других органах.
    • Достижение баланса меди благодаря хелирущей терапии.
     
 

Вернуться к оглавлению

Клиника и осложнения

  • Клинические стадии болезни Вильсона-Коновалова

    В течении болезни Вильсона-Коновалова можно выделить две стадии:

    • Латентная стадия продолжительностью в среднем 5-7 лет.
    • Стадия клинических (печеночных, неврологических) проявлений.

      Болезнь манифестирует в возрасте 8-16 лет (хотя практически с рождения отмечаются повышенные уровни печеночных аминотрансфераз). У детей до 5 лет проявления болезни Вильсона-Коновалова могут отсутствовать.

    Клинические проявления болезни Вильсона-Коновалова.

    В соответствии с признаками заболевания можно выделить три его формы: болезнь Вильсона-Коновалова, протекающая с поражением печени; нервной системы и смешанная форма.

    В детском возрасте болезнь Вильсона-Коновалова проявляется симптомами поражения печени (в 42% случаев). Примерно у 25% пациентов заболевание начинается остро, с развития желтухи , астенического синдрома, анорексии, повышения температуры. Может наблюдаться стеатоз; развивается печеночная недостаточность (иногда фулминантная).

    Течение болезни Вильсона-Коновалова с развитием фульминантной печеночной недостаточности чаще наблюдается у женщин, чем у мужчин (4:1).

    Появление нейропсихических нарушений при болезни Вильсона-Коновалова связано с насыщением печени медью и началом накопления этого микроэлемента в ЦНС. Признаки поражения нервной системы появляются только к 19-20 годам и позднее. К ним относятся: обеднение мимики, избыточная саливация, расстройства речи и координации движений, тремор, нарушения мелкой моторики и походки.

    Неврологическая и психическая симптоматика наблюдается у 34 и 10% больных соответственно. Психические нарушения заключаются в появлении компульсивно-импульсивного поведения, агрессивных реакций, фобий. Интеллект, как правило, сохранен.

    У 15% пациентов болезнь Вильсона-Коновалова манифестирует гематологическими синдромами (прежде всего гемолитической анемией).

    При болезни Вильсона-Коновалова поражаются также почки, кожа (голубые лунки у ногтевого ложа, гиперпигментации), сердце (кардиомиопатии), кости (спонтанные переломы), суставы (артропатии), эндокринная система (гинекомастия).

    Патогномоничным для болезни Вильсона-Коновалова симптомом является обнаружение желто-коричневого кольца по периферии роговицы (кольцо Кайзера-Флейшера). Иногда его можно рассмотреть только с помощью щелевой лампы. Накопление меди в роговице происходит после насыщения медью печени. Кольцо Кайзера-Флейшера не выявляется у детей до 5 лет.


    Начальная стадия формирования кольца Кайзера-Флейшера у пациента с болезнью Вильсона-Коновалова: в верхнем полюсе роговицы наблюдаются отложения меди (желто-коричневого цвета).


    Кольцо Кайзера-Флейшера у пациента с болезнью Вильсона-Коновалова.

     
  • Течение болезни Вильсона-Коновалова

    Существуют две формы течения заболевания:

    • Острое течение болезни Вильсона-Коновалова.

      Болезнь манифестирует в раннем детском возрасте, протекает молниеносно. В большинстве случаев заканчивается летально, несмотря на лечение.

    • Хроническое течение болезни Вильсона-Коновалова.

      Проявления болезни развиваются медленно. Заболевание манифестирует с признаков поражения печени. Развиваются цирроз печени , печеночная недостаточность .

      Постепенно нарастает неврологическая симптоматика: нарушения походки и координации движений, паркинсонизм. В дальнейшем изменяется психика: развиваются параноидальные реакции, истерия.

     
  • Осложнения болезни Вильсона-Коновалова
    • Цирроз печени.

      Необходимо помнить, что у большинства пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова возникает цирроз печени , несмотря на неизмененные показатели функции печени.

      Он развивается и прогрессирует медленно. В связи с этим у больных обнаруживаются малые «печеночные» знаки: «сосудистые звездочки», пальмарная эритема. Кроме того, формируется деформация пальцев рук и ног по типу «барабанных палочек»; ногтей по типу «часовых стекол». Может наблюдаться желтушность кожных покровов.

      После развития портальной гипертензии и асцита выявляется расширенные подкожные вены на передней брюшной стенке («голова медузы»); появляются отеки голеней, возникают желудочно-кишечные кровотечения.

    • Печеночная недостаточность.

      При развитии печеночной недостаточности у пациентов наблюдаются желудочно-кишечные кровотечения, признаки печеночной энцефалопатии (сонливость, нарушения поведения; на последней стадии заболевания - кома).

      Показатель смертности среди больных с возникшей фулминантной печеночной недостаточностью составляет 70%.

    • Другие осложнения.

      К другим осложнениям болезни Вильсона-Коновалова относится ухудшение неврологических проявлений: усиливается дизартрия, саливация; усугубляются расстройства поведения; нарастают мышечная дистония и атетоз. Могут возникать эпилептические припадки.


      Дистония и атетоз у пациента с болезнью Вильсона-Коновалова.

      У женщин с болезнью Вильсона-Коновалова и циррозом печени редко наступает беременность.

     
 

Вернуться к оглавлению

Диагностика

Болезнь Вильсона-Коновалова можно заподозрить, если у пациента обнаруживаются следующие явления:

  • Повышение активности печеночных аминотрансфераз ( АСТ , АЛТ ).
  • Наблюдаются признаки заболевания печени: стеатоз, хронический гепатит, цирроз печени , печеночная недостаточность (фулминантная).
  • Наблюдаются неврологические симптомы неустановленной этиологии (дизартрия, дисфагия, расстройства мелкой моторики, атетоз).
  • Наблюдаются психические симптомы (нарушения поведения) в комбинации с неврологическими проявлениями или признаками поражения печени.
  • Наблюдается кольцо Кайзера-Флейшера, выявляемое при офтальмологическом обследовании.
  • Наблюдаются приобретенная гемолитическая анемия при отрицательной пробе Кумбса.
  • Существует отягощенный семейный анамнез по болезни Вильсона-Коновалова.

Целью диагностики является установление наличия заболевания у пациента и выявление бессимптомных гомозиготных носителей патологического гена (расположен на 13 хромосоме) с целью оценки прогноза и раннего назначения эффективной терапии.

  • Методы диагностики

    С целью подтверждения диагноза необходимо собрать анамнез, провести физикальное исследование, получить результаты дополнительных исследований, подтверждающих наличие нарушения метаболизма меди в организме (определение содержания церулоплазмина и меди в сыворотке крови, оценка параметров суточной экскреции меди с мочой ); проконсультировать больного у окулиста с целью обнаружения кольца Кайзера-Флейшера; провести генетическое тестирование пациента и его ближайших родственников; исследовать органы брюшной полости (селезенку и печень) и головной мозг с помощью визуализирующих методов (УЗИ, КТ и МРТ); при необходимости выполнить биопсию печени.

    • Сбор анамнеза
       
    • Физикальное исследование
       
    • Лабораторные методы диагностики
       
    • Инструментальные методы исследования
       
     
  • Диагностические тесты, применяемые для установления наличия болезни Вильсона-Коновалова
     
  • Критерии диагностики болезни Вильсона-Коновалова

    Критериями диагностики болезни Вильсона-Коновалова являются:

    • Обнаружение кольца Кайзера-Флейшера.
    • Снижение содержания церулоплазмина сыворотки крови (менее 20 мг/дл).
    • Снижение содержания меди в сыворотке крови (менее 12 мкг/дл).
    • Повышение экскреции меди с мочой (более 100 мкг/сут).
    • Положительные результаты пеницилламинового теста.
    • Повышенное содержание меди в ткани печени (более 250 мкг/г сухого вещества).
    • Отсутствие включения изотопа меди в церулоплазмин.

    У больного с нейропсихическими симптомами (или другими проявлениями, позволяющими заподозрить болезнь Вильсона-Коновалова) наличие кольца Кайзера-Флейшера и снижение содержания церулоплазмина сыворотки (менее 20 мг/дл) будут свидетельствовать в пользу болезни Вильсона-Коновалова.

    Если у пациента имеются признаки хронического заболевания печени, но нет кольца Кайзера-Флейшера, то для установления диагноза болезни Вильсона-Коновалова достаточно получить доказательства повышенного содержания меди в ткани печени (более 250 мкг/г сухого вещества) и снижения содержания церулоплазмина в сыворотке крови.

     
  • Дифференциальный диагноз болезни Вильсона-Коновалова
     
 

Вернуться к оглавлению

Лечение

  • Цели лечения
    • Уменьшение поступления меди с пищей.
    • Уменьшение запасов меди в организме.
     
  • Методы лечения
    • Немедикаментозное лечение
       
    • Медикаментозное лечение
       
     
  • Оценка эффективности лечения

    В начале лечения пеницилламином экскреция меди с мочой может составлять 2000-5000 мкг/сут.

    В дальнейшем рекомендуется ежегодное выявление колец Кайзера-Флейшера - при эффективном лечении они исчезают у 80% пациентов в течение 5 лет.

     
  • Тактика ведения пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова

    Всем пациентам с болезнью Вильсона-Коновалова проводится пожизненное лечение.

    В первый год после установления диагноза осмотры больных проводятся каждые 2 месяца. В дальнейшем такие консультации должны стать ежегодными.

    В ходе этих консультаций проводится физикальное исследование, определяется содержание церулоплазмина и меди в сыворотке крови; оценивается уровень суточной экскреции меди.

    В начале лечения пеницилламином экскреция меди с мочой может составлять 2000-5000 мкг/сут. В дальнейшем на фоне адекватной терапии этот показатель должен находиться на уровне 200-500 мкг/сут.

    Определяется нецерулоплазминовая медь сыворотки. Вычисляется как разность между общим содержанием меди сыворотки и церулоплазминовой медью (в 1 мг церулоплазмина содержится 0,047 мкг меди). Нормальные значения нецерулоплазминовой меди - меди, связанной с сывороточным альбумином , аминокислотами, находятся в пределах от 5 до 12 мкг/дл. До лечения у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова уровень нецерулоплазминовой меди повышен и может составлять более 50 мкг/дл. При этом общее содержание меди сыворотки остается в пределах нормальных значений (менее 80 мкг/дл) за счет снижения церулоплазминовой меди.

    Определяется концентрация цинка в моче (в норме должна быть менее 75 мкг/сут).

    Необходим постоянный мониторинг функции почек и печени. В первые 4-6 недель после начала специфической терапии контроль осуществляется еженедельно, в дальнейшем каждые 6 месяцев.

    Ежегодно больные должны осматриваться офтальмологом для оценки состояния колец Кайзера-Флейшера: на фоне эффективного лечения может уменьшиться интенсивность окрашивания колец или они могут полностью исчезать. При эффективном лечении они исчезают у 80% пациентов в течение 5 лет.



    На снимках визуализируется кольцо Кайзера-Флейшера до (снимок сверху) и после (снимок снизу) лечения.

    Больным с признаками поражения печени необходимы консультации гастроэнтеролога. При появлении симптомов печеночной недостаточности важно обсудить с хирургом вопрос необходимости трансплантации печени.

    При наступлении беременности лечение хелаторами меди не должно прекращаться. Дозы 750-1000 мг/сутки D-пеницилламина ( Купренил ) не представляют риска для плода. При необходимости кесарева сечения за 6 недель до операции и на весь период заживления постоперационной раны дозу D-пеницилламина необходимо снизить до 250 мг/сутки.

    Пациенты должны отказаться от приема алкоголя, соблюдать диету и избегать применения гепатотоксических препаратов.

     
 

Вернуться к оглавлению

Прогноз

Прогноз при болезни Вильсона-Коновалова зависит от продолжительности заболевания и сроков начала терапии. Он благоприятный у тех пациентов, которым эффективная терапия проводилась до начала поражения печени и нервной системы.

Несвоевременно начатая терапия болезни Вильсона-Коновалова обусловлена трудностями диагностики, которые связаны с тем, что у людей в возрасте до 40 лет заболевание протекает с симптомами поражения печени неустановленного генеза или сопровождается только повышением уровня печеночных трансаминаз в крови. Это часто приводит к ошибкам в диагностике болезни Вильсона-Коновалова. Как правило, признаки патологии печени появляются у пациентов в возрасте 8-16 лет, а неврологические нарушения возникают к 20 годам.

Детям с любыми симптомами поражения печени необходимо проводить дополнительное обследование с целью выявления болезни Вильсона-Коновалова.

После начала лечения болезни Вильсона-Коновалова улучшение состояния пациентов наступает примерно через 5-6 месяцев и сохраняется в течение 2 лет. Как правило, исчезают симптомы со стороны ЦНС.

У пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова и циррозом печени нередко диагностируются такие его осложнения, как: портальная гипертензия , варикозные вены пищевода, желудка и кишечника, гиперспленизм с возникновением лейко- и тромбопении.

У женщин с болезнью Вильсона-Коновалова и циррозом печени редко наступает беременность.

Без лечения заболевание приводит к летальному исходу (примерно в возрасте 30 лет) в результате печеночной , почечной недостаточности, а также геморрагических осложнений. Показатель смертности среди больных с возникшей фулминантной печеночной недостаточностью составляет 70%. Течение болезни Вильсона-Коновалова с развитием фулминантной печеночной недостаточности чаще наблюдается у женщин, чем у мужчин (4:1).

Пациентам с фулминантным течением заболевания необходима трансплантация печени. Показатели общей выживаемости в период от 3 месяцев до 20 лет после трансплантации печени составляют 79%.

  • Шкала оценки прогноза при фулминантном течении болезни Вильсона-Коновалова
     
 

Вернуться к оглавлению

Профилактика

Специфической профилактики заболевания не существует.

Члены семьи пациента с болезнью Вильсона-Коновалова должны быть обследованы. С этой целью собирается их анамнез, проводится физикальное обследование, определяются уровни печеночных аминотрансфераз в сыворотке крови, оцениваются показатели сывороточного церулоплазмина, меди; изучаются параметры 24-часовой экскреции меди с мочой. При отрицательных анализах биопсия печени не проводится. При осмотре глаз с помощью щелевой лампы можно обнаружить кольца Кайзера-Флейшера.

Всем родственникам пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова рекомендуется пройти генетическое тестирование.

У женщин с болезнью Вильсона-Коновалова и циррозом печени редко наступает беременность. При этом, если беременность все же наступила, то при повышенных значениях 24-часовой экскреции меди с мочой велика вероятность наступления спонтанного аборта. Кроме того, при циррозе печени высок риск возникновения таких осложнений во время беременности, как: асцит или желудочно-кишечное кровотечение.

Если беременная женщина с болезнью Вильсона-Коновалова получала D-пеницилламин ( Купренил ) до беременности, то она может продолжить лечение этим препаратом в дозе 0,75-1,5 г/сут без угрозы для плода.

 

Вернуться к оглавлению

Вверх